Actualizado 10 de junio, 2022
La Atrofia Muscular Espinal (AME) es una enfermedad hereditaria autosómica recesiva que ocasiona una pérdida progresiva de la fuerza muscular debido a la afectación de las motoneuronas de la médula espinal. Tiene una incidencia de 1 entre 6000-10000 nacidos vivos. Es una enfermedad heterogénea en su presentación con varios tipos de acuerdo a su gravedad.
Se ha descubierto que la enfermedad se debe a mutaciones o una deleción en un gen del brazo largo del cromosoma 5 (5q13.1), determinante de la enfermedad, SMN (Survival Motor Neuron).
En los enfermos la proteína es codificada por el gen SMN2 que produce una cantidad limitada de la proteína necesaria y la habilidad del gen en producirla determina la gravedad del caso, desde el tipo 0, el más grave hasta el tipo 4. El 60% de los enfermos tienen el tipo 3 de la enfermedad con el inicio de los síntomas a los 6 meses de edad y una mediana de sobrevida de menos de 2 años de edad sin soporte respiratorio.
En 2018 se introdujo el Nusinersen, un oligonucleótido antisentido elaborado en los laboratorios Biogen (Cambridge, Ma, EE.UU.) que aumenta la cantidad de la proteína SMN al unirse a una secuencia del pre-mRNA derivado del SMN2, mejorando la supervivencia de las motoneuronas afectadas. Su aplicación es intratecal.
En el último número de Cell, Kornblihtt y sus colegas informan sobre una estrategia para mejorar el tratamiento de la atrofia muscular espinal con oligonucleótidos antisentido. Descubrieron que el nusinersen, induce la inclusión de exones, también promueve modificaciones represivas de la cromatina, que a su vez actúan contra la inclusión de exones. En particular, la coadministración de inhibidores de histona desacetilasa contrarrestó este efecto para aumentar la inclusión de exones.
El gen parálogo SMN2 (exon7, E7) no puede compensar la falta del SMN1. Los investigadores demostraron que al promover el alargamiento transcripcional, el inhibidor de histona desacetilasa VPA coopera con un nusinersen- como oligonucleótido antisentido para promover la inclusión de E7. Al eliminar el obstáculo, el VPA contrarresta los efectos de la cromatina del oligonucelótido, lo que da como resultado una mayor inclusión de E7 sin grandes efectos pleiotrópicos. La administración combinada de ASO y VPA similares a nusinersen en ratones con AME ejerce una gran sinergia en la expresión, el crecimiento, la supervivencia y la función neuromuscular de SMN.
Marasco LE, Dujardin G, Sousa-Luís R et al. Counteracting chromatin effects of a splicing-correcting antisense oligonucleotide improves its therapeutic efficacy in spinal muscular atrophy. Cell 2022 Jun 9;185(12):2057-2070.e15. doi: 10.1016/j.cell.2022.04.031.