Actualizado 20 de febrero, 2022
La infección se inicia cuando la glicoproteína espiga del SARS-CoV-2 se une al receptor de la enzima convertidora de angiotensina humana 2 (ACE-2) en la superficie de la célula epitelial. ACE2 se expresa en especial en las células epiteliales de la cavidad nasal, y proporciona un punto de entrada para SARS-CoV-2. El virus también es reconocido por los receptores de las células inmunitarias, que son responsables del inicio de los mecanismos de defensa del huésped.
La posterior producción de mediadores inmunitarios como citoquinas y complemento —producidos localmente— es fundamental para combatir la infección; sin embargo, estos pueden ser perjudiciales cuando se producen en exceso.
Muchos biomarcadores inflamatorios, desde subpoblaciones de células inmunitarias, hasta citoquinas circulantes o proteínas de fase aguda, como PCR y ferritina, hasta biomarcadores de activación de células endoteliales o complemento, están asociados con el desarrollo de COVID-19 grave.
De allí el posible empleo de inmunoterapias anti-COVID dirigidas a ciertos factores fisiopatológicos, entre ellos: los desencadenantes de la infección (SARS-CoV-2 y los receptores de reconocimiento), los mediadores de la respuesta inmunológica (como las citoquinas y complemento) y los mecanismos efectores inmunitarios (el sistema kalicreína-kinina y la trombo-inflamación).
COVID-19 se asocia con una marcada disminución de las células T CD4+ y CD8+ circulantes, que recuerda a la linfopenia asociada a la sepsis.
Inmunoterapias antivirus
La eliminación del virus con plasma de convaleciente policlonal o con anticuerpos monoclonales humanos contra la proteína espiga del SARS-CoV-2 podría prevenir la infección en personas susceptibles en riesgo, o mejorar los resultados en aquellos con COVID-19 ya declarado.
Hay datos relativamente sólidos sobre la eficacia del plasma de convaleciente cuando se usa plasma de alto título al principio de una infección grave. Los primeros datos sobre su uso en enfermedades infecciosas son de la década de 1930. En pacientes inmunocomprometidos o mayores, que pueden ser inmuno-senescentes, la administración temprana de plasma convaleciente parece ser beneficiosa.
Inmunoterapias dirigidas a los mediadores inmunitarios del huésped
Corticosteroides. RECOVERY RCT fue el primero en informar que la dexametasona (6 mg una vez al día durante un máximo de 10 días) redujo la mortalidad a los 28 días en pacientes hospitalizados con COVID-19. Un meta-análisis prospectivo (OMS) proporcionó alto nivel de evidencia sobre la efectividad de los corticosteroides en aquellos hospitalizados con COVID-19 que necesitan soporte respiratorio.
Inhibidores de quinasas. Los inhibidores de la tirosin-quinasa pueden bloquear las vías de señalización de las citoquinas y muchas vías efectoras inmunitarias. Baricitinib oral es un inhibidor de la tirosin-quinasa de Janus (JAK).
Estrategias dirigidas. Tratamiento anti-citoquinas. Para los enfermos que necesitan oxigenoterapia, se ha demostrado que las estrategias anti-IL-6 son beneficiosas. Otras citoquinas proinflamatorias además de las del eje IL-1-IL-6 también intervienen en la inflamación en COVID-19. Así, inhibir el reclutamiento de neutrófilos en el pulmón por GM-CSF (factor estimulante de colonias de granulocitos y macrófagos), que actúa como una citoquina, puede ser beneficioso.
Terapias anti-complemento. Anti-C5a. La activación del complemento parece contribuir a la fisiopatología de COVID-19 grave. Se han investigado terapias anti-complemento en estos casos.
Estimuladores de la defensa antiviral. Interferones. Se ha demostrado mejoría en enfermos que recibieron IFNβ-1a inhalado. El interferón-gamma (IFNγ) desempeña un papel importante en la potenciación de las defensas innatas del huésped.
Inmunoterapias dirigidas a las vías efectoras
Inhibidores del edema pulmonar local: La inhibición del sistema kalikreína-kinina en enfermos de COVID-19 puede contrarrestar el edema pulmonar y suprimir la trombo inflamación.
Modulación de las complicaciones inmuno-trombóticas. El daño al endotelio vascular inducido por la reacción inflamatoria, junto con la activación de las plaquetas y el sistema de coagulación, son características clave de COVID-19. Estas aberraciones en la respuesta del huésped se relacionan con la alta incidencia de enfermedad tromboembólica venosa o trombosis arterial en COVID-19, a pesar de la tromboprofilaxis convencional. El uso de heparina en dosis terapéutica puede ser de utilidad en enfermos fuera de terapia intensiva.
Terapias antifibróticas en COVID-19. Aparte de los esteroides, nuevos compuestos, principalmente inhibidores de la tirosin-quinasa, han demostrado eficacia en aquellos con fibrosis pulmonar idiopática.
Perspectivas y conclusiones
El nivel de evidencia de las terapias anti-citoquinas en los internados en UTI, más allá de la anti-IL-6, es muy bajo. Además, se puede anticipar un mayor riesgo de infecciones secundarias al bloquear más componentes del sistema inmunitario. Por lo tanto, actualmente no se recomienda la intensificación del tratamiento inmunosupresor, fuera de los ensayos clínicos. Se debe considerar que los agentes mismos pueden tener efectos aditivos, multiplicadores o negativos cuando se usan en combinación.
Hay dos grandes barreras para la generación de pruebas experimentales sólidas que respalden los algoritmos de tratamiento individualizados. En primer lugar, la heterogeneidad subyacente en la fisiopatología que puede impulsar respuestas diferentes al tratamiento: dos pacientes clínicamente similares pueden tener diferentes estados inmunitarios. En segundo lugar, los diseños de ensayos tradicionales no son adecuados para la evaluación eficiente de los efectos del tratamiento en diferentes grupos de enfermos.
Un último dilema es la disponibilidad de la inmunoterapia. Aunque los enfoques descritos aquí se pueden incorporar en los protocolos de atención estándar de los países de ingresos altos, estos tratamientos a menudo no están disponibles en muchos países de ingresos bajos o medianos.
Los casos de COVID se pueden clasificar en los siguientes 8 grupos: 1. Asintomático; 2. Sintomático (independiente);
3. Sintomático (necesita asistencia); 4. Hospitalizado (sin terapia de O2); 5. O2 por máscara o nasal; 6. O2 por ventilación no invasiva o de alto flujo; 7. Intubación y ventilación mecánica; 8. Ventilación mecánica.
Los tratamientos basados en ensayos controlados de alta calidad, aplicables a los estados 5 a 8, son: dexametasona, anti-IL-6 (tocilizumab, sarilumab), e inhibidores de quinasa Janus: (baricitinib, tofacitinib). El suero de convaleciente y los anticuerpos monoclonales se aplican a pacientes seronegativos, en cualquiera de los 8 estados.
*Traducción y resumen de: Van de Veerdonk FL, Gramarellos-Bourboulis E, Pikkers P, et al. Nature Medicine 2022; 28: 39-50. En: www.nature.com/naturemedicine. Doi.org/10.1038/s41591-021-01643-9