EFECTO DE LA MORFINA EN DOSIS BAJA Y DE LIBERACIÓN PROLONGADA SOBRE LA DISNEA CRÓNICA EN LA ENFERMEDAD PULMONAR OBSTRUCTIVA CRÓNICA. UN ENSAYO CLÍNICO ALEATORIZADO.

Actualizado 4 de diciembre 2022
EL De Vito
eldevito@gmail.com.

No obstante los tratamientos broncodilatadores y otras terapias (rehabilitación), la disnea crónica es común en personas con enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC). En estos pacientes, y en otros con disnea crónica, la eficacia de las dosis bajas de opioides sistémicos (morfina acción corta) fue respaldada por una revisión Cochrane de Jennings y col en 2001 (1,2), un ensayo cruzado con potencia adecuada en 2003 (3), y el metanálisis en personas con EPOC grave por Ekström en 2015 (4). Por otro lado, la eficacia de las dosis bajas de opioides sistémicos (no nebulizados) para el alivio de la disnea crónica en la EPOC fue cuestionada por Barnes y col. al año siguiente de la publicación del metanálisis de Ekström, mediante una nueva revisión sistemática (5). La respuesta no se hizo esperar. El trabajo de Barnes fue reanalizado (6) por el grupo de Ekström en busca de los motivos de las diferentes conclusiones con otros trabajos.

Los hallazgos contradictorios con respecto a la eficacia de los opioides para la disnea crónica en la revisión Cochrane de Barnes y col.5 probablemente se deban al uso de una metodología inapropiada. Cuando se volvió a analizar para tener en cuenta datos cruzados, los opioides se asociaron con una reducción estadística y clínicamente significativa de la disnea, apoyado por otros metanálisis (1,2,6) y guías (7). No obstante, no es posible soslayar que las intervenciones recomendadas por las guías no siempre están respaldadas por evidencia de alta calidad (8).

Respecto de la utilización de morfina en la disnea crónica la evidencia de nivel moderado hasta la fecha apoya que la misma en dosis bajas es el tratamiento farmacológico de primera línea para el alivio de la disnea crónica en enfermedad severa. Así como para la disnea refractaria en ciertos pacientes con EPOC.

Estos datos son relevantes de señalar debido a que, además de las barreras para la disponibilidad de morfina, en la sociedad –y en los profesionales de la salud que la conforman- persisten mitos y fobias en torno a los opioides. Como consecuencia, los pacientes con EPOC enfrentan opciones de tratamiento limitadas y un acceso inadecuado a los cuidados paliativos, más aún que los pacientes oncológicos.

¿Qué aporta de nuevo el estudio Ekström y col del JAMA publicado a fines de 2022?
El objetivo del mismo fue “determinar el efecto de diferentes dosis de morfina de liberación prolongada sobre la peor disnea en pacientes con EPOC después de una semana de tratamiento” (4). Se trató de un ensayo clínico aleatorizado, doble ciego, multicéntrico (20 centros en Australia), controlado con placebo, en personas con EPOC y disnea crónica (MRC puntuación de 3 a 4). La intervención fue al azar 1:1:1 (8 mg/d o 16 mg/d de morfina oral de liberación prolongada o placebo). Se valoraron 1) el cambio en la intensidad de la peor disnea medido en una escala de numérica y 2) el cambio en el recuento de pasos diarios medidos con un dispositivo específico (el primer estudio de mide actividad: actigrafía). Ninguna de estas variables fue significativamente diferente entre los 3 grupos (4). Los autores concluyeron que en las personas con EPOC y disnea crónica grave, la morfina diaria de liberación prolongada en dosis bajas no redujo significativamente la intensidad de la peor disnea después de una semana de tratamiento. Por lo tanto, estos hallazgos no respaldan el uso de estas dosis de morfina de liberación prolongada para aliviar la disnea (4).

¿Cómo se interpretan sus hallazgos a la luz de los estudios efectuados hasta el presente? Ciertamente el trabajo Ekström y col.(4) aporta muchos elementos de interés y relevancia para cierto grupo de personas con EPOC. Pero estas estas conclusiones deben interpretarse a la luz de dos aspectos: 1) las limitaciones inherentes al estudio y 2) las características de los pacientes.

En primer lugar, el número de participantes en cada grupo disminuyó durante el período de 3 semanas, y solo el 42 % completó el tratamiento en la semana 3. Sin embargo, el ensayo tuvo el poder estadístico adecuado solo para el resultado primario (la peor disnea) y reclutó el número objetivo de personas. Por otro lado, la disnea se midió en la vida diaria y no durante las pruebas de ejercicio estandarizadas. Por último, es necesario subrayar que se utilizó morfina de liberación prolongada, que se puede administrar cada 12 a 24 horas, por lo que es posible que el intervalo de dosificación de 24 horas utilizado en este estudio puede haber proporcionado una dosis subóptima4.

En segundo lugar características de los pacientes debe ser considerada. Por definición, ellos tenían FEV1/FVC < 0.7 (no está el reporte del FEV1 de cada paciente), la dificultad para respirar era crónica y severa (escala MRC modificada de puntuación de 3 o 4: “Me detengo para respirar después de caminar unos 100 metros o después de unos minutos”, “Estoy sin demasiado aliento para salir de la casa”, o “Me falta el aire al vestirme”) (4). Ninguno tenía hipoventilación alveolar (según PetCO2), algo menos de la mitad usaban oxígeno suplementario y algunos lo hacían en forma permanente y unos pocos a demanda (no fue reportado el cambio en la demanda). Los autores mencionan que los hallazgos del estudio pueden no ser aplicables a las personas con EPOC muy avanzada y disnea que están en cuidados paliativos o cerca del final de la vida, momento en el cual el tratamiento con opioides puede ser útil para aliviar la disnea grave (4). El estudio no aporta datos de caminata de 6 minutos ni el número de exacerbaciones que permiten a calcular (junto con el BMI) el índice de BODE o BODEX (9). Se trata de un sistema de clasificación multidimensional simple, mejor que el FEV1, para predecir el riesgo de muerte por cualquier causa y por causas respiratorias entre los pacientes con EPOC. El resultado define la enfermedad respiratoria en etapa terminal y las necesidades de intervención paliativa. En resumen la morfina de liberación prolongada parece no tener efecto sobre la disnea crónica en personas con EPOC con las características descritas. Este estudio no contradice los anteriores, lo complementa, delimitando una población personas con EPOC que podrían no beneficiarse. Este estudio abre otros interrogantes. Se necesita más investigación para determinar si grupos específicos de personas con EPOC tienen más probabilidades de experimentar alivio de la dificultad para respirar con morfina; si algunos pueden beneficiarse de dosis más altas de morfina, y aclarar el papel de los opioides de acción corta (10) (intranasales, bucales y sublinguales) para los episodios graves de dificultad para respirar. ....................................................................................................................................................................................................................................................................................... REFERENCIAS 1. Jennings AL, Davies AN, Higgins JP, Broadley K. Opioids for the palliation of breathlessness in terminal illness. Cochrane data base of systematic reviews 2001(4):CD002066 doi:10.1002/14651858.cd002066. 2. Jennings AL, Davies AN, Higgins JP, Gibbs JS, Broadley KE. A systematic review of the use of opioids in the management of dyspnoea. Thorax 2002;57: 939‐44. 3. Abernethy AP, Currow DC, Frith P, Fazekas BS, McHugh A, Bui C. Randomised, double blind, placebo controlled crossover trial of sustained release morphine for the management of refractory dyspnoea. BMJ (Clinical researched.) 2003; 327(7414):523‐8 doi:10.1136/bmj.327.7414.523. 4. Ekström M, Nilsson F, Abernethy AA, Currow DC. Effects of opioids on breathlessness and exercise capacity in chronic obstructive pulmonary disease. A systematic review. Ann Am Thorac Soc 2015;12: 1079-92. doi: 10.1513/AnnalsATS.201501-034OC. 5. Barnes H, McDonald J, Smallwood N, Manser R. Opioids for the palliation of refractory breathlessness in adults with advanced disease and terminal illness. Cochrane data base of systematic reviews 2016; 3: CD011008 doi:10.1002/14651858.CD011008. 6. Ekström M, Bajwah S, Bland JM, Currow DC, Hussain J, Johnson MJ. One evidence base; three stories: do opioids relieve chronic breathlessness? Thorax 2018; 73:88-90. doi: 10.1136/thoraxjnl-2016-209868. 7. Lopez-Campos JL, Almagro P, Gómez JT, et al; en nombre del equipo de trabajo de GesEPOC 2021. Spanish COPD Guideline (GesEPOC) Update: Comorbidities, Self-Management and Palliative Care. Arch Bronconeumol 2022; 58: 334-44. 8. Fu Y, Chapman EJ, Boland AC, Bennett MI. Evidence-based management approaches for patients with severe chronic obstructive pulmonary disease (COPD): A practice review. Palliat Med 2022; 36: 770-782. doi: 10.1177/02692163221079697. 9. Celli BR, Cote CG, Marin JM, et al. The body-mass index, airflow obstruction, dyspnea and exercise capacity index in chronic obstructive pulmonary disease. N Engl J Med 2004; 350: 1005-12. 10. Hui D, Bruera E. Use of short-acting opioids in the management of breathlessness: an evidence-based review. Curr Opin Support Palliat Care 2020; 14: 167-76. doi: 10.1097/SPC.0000000000000509.