Actualizado 7 de octubre, 2023
Con la esperanza de descubrir nuevos tratamientos contra el Alzheimer, los investigadores del MIT de los EE.UU han realizado el análisis más amplio hasta el momento de los cambios genómicos, epigenómicos y transcriptómicos que ocurren en cada tipo de célula en el cerebro de los afectados con Alzheimer.
Dada la complejidad del tema y el detallado estudio presentado, solo mencionamos los principales resultados de estos estudios de libre disponibilidad para los lectores.
Utilizando más de 2 millones de células de más de 400 muestras de cerebro postmortem, los investigadores analizaron cómo se altera la expresión genética a medida que avanza el Alzheimer.
También rastrearon cambios en las modificaciones epigenómicas de las células, que ayudan a determinar qué genes están activados o desactivados en una célula en particular. Los hallazgos sugieren que una interacción de cambios genéticos y epigenéticos se retroalimenta para impulsar las manifestaciones patológicas de la enfermedad.
Gran parte de los esfuerzos para tratar la enfermedad de Alzheimer se han centrado en las placas amiloides que se desarrollan en el cerebro de los pacientes. En su nuevo conjunto de estudios, el equipo del MIT buscó descubrir otros enfoques posibles analizando los impulsores moleculares de la enfermedad, los tipos de células más vulnerables y las vías biológicas subyacentes que impulsan la neurodegeneración.
Una interacción compleja
En el primer artículo centrado en los cambios en la expresión genética, los investigadores encontraron alteraciones en la expresión de genes implicados en la función mitocondrial, la señalización sináptica y los complejos proteicos necesarios para mantener la integridad estructural del genoma.
Las vías genéticas relacionadas con el metabolismo de los lípidos estaban muy alteradas. El mayor riesgo genético de Alzheimer, llamado APOE4, interfiere con el metabolismo normal de los lípidos, lo que luego puede provocar defectos en muchos otros procesos celulares.
Los investigadores también compararon los patrones de expresión genética en personas que mostraban deterioros cognitivos y aquellos que no, incluidos algunos que permanecían alerta a pesar de tener cierto grado de acumulación de amiloide en el cerebro, un fenómeno conocido como resiliencia cognitiva. Ese análisis reveló que las personas cognitivamente resilientes tenían poblaciones más grandes de dos subconjuntos de neuronas inhibidoras en la corteza prefrontal. En las personas con demencia relacionada con el Alzheimer, esas células parecen ser más vulnerables a la neurodegeneración y la muerte celular. Estos subtipos específicos de neuronas inhibidoras son un objetivo crucial para futuras investigaciones .
Epigenómica
En el segundo artículo, los investigadores examinaron algunos de los cambios epigenómicos que ocurrieron en individuos sanos y con Alzheimer en etapa temprana o tardía. Utilizando este enfoque, los investigadores pudieron rastrear los cambios en la expresión genética y la accesibilidad epigenómica que ocurren en genes que previamente se habían relacionado con el Alzheimer. También identificaron los tipos de células que tenían más probabilidades de expresar estos genes relacionados con enfermedades y descubrieron que muchos de ellos ocurren con mayor frecuencia en la microglía, las células inmunes responsables de limpiar los desechos del cerebro.
El papel de la microglía
En un tercer artículo también demostraron que a medida que avanza la enfermedad de Alzheimer, más microglia entran en estados inflamatorios. Al mismo tiempo, existen menos microglías en el cerebro de la persona con Alzheimer en un estado que promueve la homeostasis y ayuda al cerebro a funcionar normalmente. Los investigadores identificaron factores de transcripción que activan los genes que mantienen la microglía en ese estado homeostático.
Daño en el ADN
En el último estudio, los investigadores examinaron cómo el daño del ADN contribuye al desarrollo de la enfermedad de Alzheimer. El daño al ADN puede aparecer en las neuronas mucho antes de que aparezcan los síntomas del Alzheimer. Este daño es en parte consecuencia del hecho de que durante la formación de la memoria, las neuronas crean muchas roturas del ADN de doble cadena. Estas roturas se reparan rápidamente, pero el proceso de reparación puede volverse defectuoso a medida que las neuronas envejecen. Estos errores de reparación también conducen a un fenómeno conocido como fusión genética, que ocurre cuando se producen reordenamientos entre genes, lo que conduce a una desregulación de los genes.
Mathys H, Zhuyu Peng Z, Boix CA et al. Single-cell atlas reveals correlates of high cognitive function, dementia, and resilience to Alzheimer’s disease pathology. Cell 2023; 186: 4365–85.
Sun N, Victor MB, Park YP et al. Human microglial state dynamics in Alzheimer’s disease progression. Cell 2023; 186: 4386–4403.
Dileep V, Boix CA, Mathys H et al. Neuronal DNA double-strand breaks lead to genome structural variations and 3D genome disruption in neurodegeneration. Cell 2023; 186: 4404–21.
Xiong X, James BT, Boix CA et al. Epigenomic dissection of Alzheimer’s disease pinpoints causal variants and reveals epigenome erosion. Cell 2023; 186:4422-37.