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ASMA Y TOXOCAROSIS ENCUBIERTA
MARTA C. MINVIELLE1, GERMAN
NIEDFELD1, M. LAURA CIARMELA1, ALICIA DE FALCO2, HUGO GHIANI2, JUAN A.
BASUALDO1
1 Cátedra de
Microbiología y Parasitología, Facultad de Ciencias Médicas,
Universidad Nacional de La Plata; 2 Servicio de Alergia, Hospital
Rossi, La Plata
Key words: toxocariasis, Toxocara canis, asthma
Resumen
Se
estudió la relación entre asma bronquial y toxocarosis encubierta.
Se seleccionaron 38 pacientes con síndrome de asma bronquial. Se
establecieron criterios de inclusión/exclusión. Como población
control se evaluaron 44 pacientes sin asma con los mismos criterios.
Los anticuerpos antitoxocara de tipo IgG e IgE se detectaron mediante
enzimoinmunoanálisis (ELISA). Las pruebas cutáneas se realizaron
mediante inyección de alergenos habituales y de material
excretor/secretor de Toxocara canis obtenido por cultivo in vitro de
larvas en estadio II (Ag E/S). Dentro de la población con asma
resultó serológicamente positiva el 68.42%, diferenciándose
significativamente de la población control (13.63%). El porcentaje de
pacientes asmáticos con ambos marcadores antitoxocara positivos fue
26.31%. En la población control fue 4.54%. El 100% de los pacientes
con asma y seropositividad para IgE antitoxocara dieron reactividad
cutánea para el Ag E/S de T. canis. Se concluye que el grupo de
pacientes con asma bronquial presentó una indudable asociación con
los marcadores serológicos antitoxocara IgE e IgG positivos y con la
reactividad cutánea al Ag E/S, por lo que podría inferirse que
cursan una toxocarosis encubierta.
Abstract
Asthma
and covert toxocariasis. The relationship between asthma and covert
toxocariasis was studied in 38 patients with asthma and 44 control
individuals (without asthma). Inclusion/exclusion criteria were
determined. An ELISA test based on the detection of Anti-Toxocara
canis (E/S antigen) serum immunoglobulin G (Ig G) and E (Ig E) was
determined in both groups. Ordinary allergens and E/S antigen of T.
canis injections were used to evaluate cutaneous reactivity. The
seroprevalence in patients with asthma was 68.42%, and in the control
individuals was 13.63%. This difference was significant. The
percentage of asthmatic patients with two antitoxocara antibodies was
26.31% and 4.54% in control individuals. All asthmatic patients with
antitoxocara IgE had cutaneous reactivity to Ag E/S. We conclude that
the asthmatic patients with IgE and IgG antitoxocara suffer a covert
toxocarosis.
Dirección postal: Dra. Marta C. Minvielle, Cátedra de
Microbiología y Parasitología, Facultad de Ciencias Médicas,
Universidad Nacional de La Plata, calle 60 y 120, 1900 La Plata,
Argentina Fax: 54-0221-4258987; E.mail: jabasua@isis.unlp.edu.ar
Recibido: 26-X-1998 Aceptado: 21-IV-1999
La toxocarosis humana es una zoonosis parasitaria causada
principalmente por Toxocara canis, un nemato-do de caninos que
accidentalmente infecta al hombre1, 2. El hombre adquiere la
enfermedad mediante la ingestión de huevos de T. canis que contienen
el estadio larval infectivo (L2), el cual se libera de sus envolturas
en el intestino delgado proximal, y penetra la mucosa. Posteriormente,
las larvas migran hacia el hígado siguiendo la circulación portal;
continuando por el sistema venoso, penetran en el pulmón y en la
circulación sistémica3. Se distribuyen por todo el organismo, y han
sido descriptas en hígado, pulmones, corazón, cerebro y tejido
muscular4, 5.
Cuando las larvas de T. canis se cultivan in vitro elaboran un
conjunto de proteínas glicosiladas de diferente peso molecular
denominado material excretor/secretor de T. canis6, 7. Diversos
estudios han determinado que este material exhibe determinantes
antigénicos parecidos a los epitopes expresados en la superficie
larval8, 9. La acción in vivo de los productos excretados/secretados
por T. canis ha sido descripta por Maizels y colaboradores: «pueden
ocurrir lesiones inflamatorias agudas y crónicas simultáneamente
dentro del mismo tejido, indicando que la patogénesis de las lesiones
está induciéndose continuamente durante la infección»10. Además,
las larvas pueden realizar re-migraciones en hígado y pulmón,
amplificando las lesiones11.
Los síndromes clásicos asociados a toxocarosis humana son el
síndrome de larva migrans visceral (LMV) y larva migrans ocular
(LMO)12. Existen otros menos reconocidos como la toxocarosis
encubierta, asmatiforme, neurológica, neurofisiológica y
subclínica13. Estos últimos cuadros clínicos fueron descriptos a
partir del desarrollo de la técnica de enzimoinmunoensayo (ELISA)
para detección de anticuerpos anti antígenos Excretores/Secretores
de L214, 15, 16, 17.
El serodiagnóstico de esta zoonosis se basa fundamentalmente en la
detección de IgG antitoxocara18, 19. Más recientemente, se han
utilizado técnicas serológicas para detectar otros anticuerpos como
IgM e IgE20, 21 22. Genchi y colaboradores han postulado que la
síntesis de IgE permanece en bajos niveles durante la fase aguda de
la infección por T. canis23.
Algunos estudios han aportado evidencias contradictorias respecto al
papel de T. canis en el síndrome de asma bronquial24, 25, 26.
Desowitz y colaboradores informan una seroprevalencia del 28% en 80
chicos asmáticos en Hawaii respecto a 6.4% en 96 no-asmáticos27.
Taylor y colaboradores compararon la proporción de personas
serológicamente positivas para toxocarosis con y sin síndrome
asmatiforme y no encontraron diferencias significativas entre estos
grupos de pacientes28. Los trabajos experimentales llevados a cabo por
Wildelborg Nielsen y colaboradores demostraron la relación de
elevados niveles de IgE antitoxocara en plasma y la liberación in
vitro de histamina por granulocitos basófilos29, fenómeno que
podría estar relacionado con la inflamación bronquial.
En el año 1996, nuestro grupo llevó a cabo un estudio sobre
frecuencia de detección de anticuerpos antito-xocara en pacientes
concurrentes a un Servicio de Alergia de nuestra ciudad, hallándose
un 27% de seroposi-tivos, de los cuales el 74% presentaron asma30. El
objetivo de este trabajo es analizar la posible asociación entre asma
bronquial y toxocarosis evaluando la presencia de anticuerpos de tipo
IgG e IgE antitoxocara en suero y un test cutáneo de
hipersensibilidad tipo I al material excretor/secretor de T. canis.
Materiales y métodos
Pacientes seleccionados
Se seleccionaron 38 pacientes con asma bronquial con más de un
año de inicio de la signo-sintomatología. Se consideraron como
enfermos con asma bronquial a aquellos que presentaron un síndrome
clínico caracterizado por broncoconstricción reversible
espontáneamente o por acción farmacológica; con disnea sibilante,
tos y/o expectoración y/o sensación de opresión torácica;
provocado por la inflamación de la mucosa de la vía aérea
desencadenada por determinantes alergénicos y/u otros estímulos
físicos. Los mismos concurrieron espontáneamente al Servicio de
Alergia del Hospital Rodolfo Rossi de La Plata, Argentina entre el 1
de junio de 1996 y el 30 de enero de 1997. Se excluyeron los menores
de 15 y mayores de 65 años y aquellos con enfermedades que pudieran
implicar inmunodepresión (enfermedades metabólicas crónicas,
tumores malignos, colagenosis e inmunodeficiencias). Todos los
pacientes brindaron su consentimiento para ser incluidos en el
presente estudio. Los estadios de asma de los pacientes fueron: Grado
I (leve-intermitente): 53.84%, Grado II (leve-persistente): 26.92%,
Grado III (moderado-persistente): 7.69% y Grado IV
(severo-persistente): 11.53%.
Como población control se seleccionaron 44 pacientes sin síntomas de
espasmo bronquial, con los mismos criterios de inclusión y
exclusión. Los mismos concurrieron a la consulta por otros síndromes
(OS): 8 con rinitis, 13 con dermatitis y 23 con rinosinusitis.
Determinación de anticuerpos IgG antitoxocara
La detección de IgG anti-material excretor/secretor de T. canis
(TES) se realizó en el suero de todos los pacientes incluidos en este
estudio mediante test de ELISA (Toxocara serology. Microwell ELISA.
LMD Laboratories, Inc. Carlsbad, CA 92008).
Determinación de anticuerpos IgE antitoxocara
La detección de IgE anti TES se realizó siguiendo la metodología
inmunoenzimática descripta por Magnaval y colaboradores20, con
modificaciones. El conjugado Anti-IgE humano marcado con peroxidasa se
obtuvo de Sigma Chemical Company, (St Louis, MO 63178, USA). Las
microplacas sensibilizadas con material TES, la solución de lavado,
el substrato y la solución para detener la reacción se obtuvieron de
Melotec Biotech-nology (Barcelona, España). Los sueros controles
negativos y positivos fueron cedidos por el Laboratorio de
Inmunopara-sitología del Hospital Garrahan de la ciudad de Buenos
Aires. Cada suero se procesó por duplicado. La lectura fotométrica
se realizó con lector de ELISA con filtro de 450 nm.
Obtención de material TES
El cultivo in vitro de las larvas de T. canis se realizó siguiendo
el método descripto por De Savigny6 con mínimas modificaciones31. El
estadio L2 se cultivó en Minimum Essential Medium (Difco
Laboratories) con antibióticos (Penicilina 200 UI/ml y Estreptomicina
350 µg/ml) y antifúngico (Nistatina 1500 UI/ml). La densidad larval
fue de 1000 larvas por ml cultivadas a 35°C. Semanalmente se aspiraba
el sobre-nadante y el pool de medio recolectado fue filtrado en papel
Whatman y concentrado con polietilenglicol 6000 (Sigma Chemical
Company). Posteriormente se dializó contra PBS 0.01 M pH 7. La
concentración proteica fue valorada mediante el método de Lowry32.
Para la prueba cutánea se utilizó un concentrado de 76.4 µg/ml en
diluciones 1/10, 1/100 y 1/1.000. Se consideraron positivas las
pápulas eritematosas con pseudopodios o con un diámetro mayor a 10
mm. Los controles se realizaron con solución base de histamina
(1:1.000) y con diluyente (PBS 0.01 M pH 7).
Pruebas de hipersensibilidad cutánea
Se realizaron en cara anterior del antebrazo y en la cara
superoexterna del brazo. Luego de higienizar adecuadamente la piel, se
marcaron los puntos para la realización de las pruebas con una
separación de 2.5 cm entre sí. Con jeringas estériles tipo
tuberculina, se inyectó 0.02 a 0.05 ml de solución antigénica. Los
controles se realizaron con solución base de histamina (1:1.000) y
con diluyente (solución salina tamponada). Se testificaron los
siguientes alergenos: 1-Dermatofagoides: Dermatophagoides
pteronyssinus y Dermatophagoides farinae, 2-Hongos anemófilos:
Aspergillus sp., Alternaria sp., Mucor sp., Rhizopus sp., Penicillium
sp y Cladosporium sp. y 3-Epitelio de perro. Todos los reactivos se
obtuvieron de Laboratorios Welt SAIC., con licencia de Allergon,
Suecia. Cada alergeno se aplicó en dos diluciones de 100 y 1.000
Unidades. La lectura de las reacciones se efectuó a los 20 minutos
post-inyección33. Se consideraron positivas aquellas pápulas
eritematosas con pseudopodios o con un diámetro mayor a 10 mm.
Análisis estadístico
Para la comparación de resultados se utilizó la prueba exacta de
Fisher (dos colas). Se consideraron estadísticamente significativos
los valores de p < 0.01. Los intervalos de Confianza (IC) se
calcularon con una probabilidad del 99%.
Resultados
Serología antitoxocara: El grupo de pacientes con asma bronquial
presentó una media de edad de 29 años, siendo el 57.9% (n:22)
femeninos y 42.1% (n:16) masculinos. De ellos resultaron positivos
para algún marcador serológico de toxocarosis el 68.4% (n:26); 14 de
sexo femenino y 12 de sexo masculino. La media de edad de los
seropositivos fue de 29 años.
Los pacientes con OS presentaron una media de edad de 28 años, siendo
el 72.7% (n:32) femeninos y el 27.3% (n:12) masculinos. De ellos,
resultaron positivos para algún marcador de toxocarosis en suero el
13.6% (n:6), siendo todos del sexo femenino y la media de edad de 35
años. Los resultados de la serología para toxocarosis (IgG y/o IgE)
en ambos grupos de pacientes se presentan en la Tabla 1.
La mayoría de los individuos asmáticos con serología de toxocarosis
positiva estuvieron entre aquellos pacientes con IgE e IgG positiva
(26.3%) y en los que presentaron IgG positiva solamente (26.3%). En OS
los pacientes se distribuyeron por igual con escasa frecuencia (4.54%
para los marcadores juntos o por separado).
Los pacientes de OS con ambos marcadores de toxocarosis positivos (dos
casos) presentaron cuadro clínico de rinosinusitis. En OS con IgE
antitoxocara positivo solamente (dos casos), ambos pacientes padecían
de rinitis persistente; y en aquellos con IgG antitoxocara positivo de
este mismo grupo (dos casos), ambos presentaban rinosinusitis
crónica.
Dentro de los pacientes serológicamente negativos para marcadores de
Toxocara canis se encontraron el 31.6% (n:12) de los que consultaron
por asma bronquial, el 75% (n:6) de los que consultaron por rinitis,
el 82.6% (n:19) de los que sufrían rinosinusitis y el 100% (n:13) de
los que fueron atendidos por cuadros dérmicos.
Hipersensibilidad cutánea: Los pacientes con asma tuvieron un elevado
porcentaje de reactividad a los alergenos: 86.6% (n:33) y dentro del
grupo OS fueron reactivos del 75% (n:33). Los resultados para cada uno
de los alergenos estudiados se presentan en la Tabla 2.
De los 22 pacientes con hipersensibilidad cutánea positiva para Ag
E/S de T. canis el 50% eran mujeres, hubo cuatro casos (18.2%) cuya
edad fue de 15 años y el resto se distribuyó aleatoriamente.
Dentro de los pacientes agrupados como OS con reacción cutánea
positiva, presentaron reactividad para el Ag E/S, el 37.5% (n:3) de
las personas con rinitis, el 30.4% (n:7) con rinosinusitis y el 23.1%
(n:3) con dermatitis.
El 100% de los pacientes con asma y seropositividad para IgE
antitoxocara (n:16) dieron reactividad cutánea para el Ag E/S de T.
canis. Lo mismo ocurrió en los cuatro casos de IgE antitoxocara
positivos dentro de los pacientes con OS.
Entre los pacientes asmáticos con marcador IgG positivo para T. canis
(n:20), el 70% (n:14) dio reactividad cutánea al Ag E/S de T. canis.
Entre los pacientes con OS con IgG positiva antitoxocara (n:4), el 75%
(n:3) presentaron el test cutáneo positivo.
Los pacientes con asma que tuvieron el marcador serológico IgG
antitoxocara (n:10) presentaron una reactividad cutánea para el
antígeno excretor/secretor del 40%, mientras que aquellos con OS y
con IgG antitoxocara (n:2), tuvieron el 50% de reactividad cutánea.
En los pacientes con asma y serología negativa para T. canis (n:12),
el 16.7% (n:2) presentaron reactividad cutánea positiva al Ag E/S. En
el grupo con OS y serología negativa para ambas inmunoglobulinas
(n:38), el 21.1% (n:8) reaccionó ante la inoculación del Ag E/S de
T. canis. En la Tabla 3 se presenta la distribución de la reactividad
cutánea hacia el Ag E/S respecto a los cuadros clínicos y a la
serología.
Discusión
La acción patógena de T. canis en el pulmón que origina asma
bronquial no sólo puede explicarse por el efecto de la migración
larvaria con la consecuente necrosis y posterior reacción
inflamatoria; sino también debida al depósito del material
excretor/secretor de T. canis (TES) en los tejidos del huésped. Esto
último, genera una reacción inmunológica que induce patología
inflamatoria sin la presencia de larvas en el pulmón34.
Por otra parte, debemos tener en cuenta, que las manifestaciones
clínicas en toxocarosis humana, puede presentarse mucho tiempo
después de la ingestión de huevos infectivos, porque estas larvas
tienden a permanecer en reposo para luego seguir su migración o
reinvadir tejidos ya dañados11, lo que explicaría la aparición de
esta signo-sintomatología en personas adultas.
Smith21, en 1993 comparó la presencia de los diferentes isotipos de
inmunoglobulinas antitoxocara (IgG, IgM e IgE) en pacientes con Larva
Migrans Visceral y/o Larva Migrans Ocular versus Toxocarosis
Encubierta (donde se incluye toxocarosis asmatiforme), y encontraron
que el 61% de los sueros de T. canis exhibían títulos de IgE menores
a 1:50, comparados con el 30% de los pacientes con Larva Migrans
Visceral/Larva Migrans Ocular.
La asociación entre manifestaciones broncopulmo-nares y toxocarosis
ha sido estudiada por algunos autores. En 1986, Le Long y
colaboradores35 presentaron dos casos con manifestaciones bronquiales
asociadas a toxocarosis. Feldman en 199236, describe en un paciente
adulto un severo broncoespasmo con títulos de anticuerpos
antitoxocara de tipo IgG, IgM e IgA. En el seguimiento, la IgM
retornó a niveles normales y la IgG continuó positiva. Este paciente
durante seis meses tuvo episodios frecuentes de asma. Bourée y
colaboradores37 describen en 1997 un caso de toxocarosis asmatiforme
en un adulto de 42 años y en 1997, Buijs y colaboradores38 encuentran
que las manifestaciones alérgicas ocurren más frecuentemente en
niños seropositivos para T. canis.
En este trabajo, se comparó la presencia de isotipos de Igs
antitoxocara (IgG e IgE) y la reactividad cutánea ante la
inoculación de antígeno excretor/secretor de T. canis en pacientes
con asma versus OS (rinitis, rinosinusitis, dermatitis).
El grupo de pacientes con asma presentó una indudable asociación
tanto con el marcador serológico anti-toxocara IgE (solo o combinado
con IgG), como en aquellos en que se detectó la presencia de IgG.
Glickman y colaboradores39 presentan un estudio realizado en pacientes
franceses en quienes observan que aquellos que presentaron altos
títulos de IgG antitoxocara por ELISA tenían una probabilidad de
manifestaciones alérgicas del 38%. En contraste, en los pacientes con
bajos títulos de IgG antitoxocara, la probabilidad de tener signos
alérgicos ascendía al 76%. En nuestro estudio, si bien no se
determinó título de anticuerpos antitoxocara, la detección de IgG
antitoxocara sola o combinada con IgE tuvo una relación significativa
con las manifestaciones asmatiformes.
Por otra parte Arias y Senet40 en 1995 presentan un caso con
anticuerpos antitoxocara de tipo IgG e IgE de cuatro años de
seguimiento sin aparición de síntomas. En este estudio se encontró
una asociación significativa entre la detección de ambos marcadores
y asma. Podría plantearse que las manifestaciones clínicas de estos
pacientes se deben a una condición atópica agravada por la
infección por T. canis. Nuestros resultados coinciden con Buijs y
colaboradores41 que en 1994 encontraron una relación significativa
entre asma/bronquitis recurrente y la seroprevalencia de anticuerpos
antitoxo-cara en niños de 4-6 años.
La seroprevalencia de IgG antitoxocara encontrada en el grupo de
pacientes con asma es notoriamente elevada comparada con la demostrada
en un estudio llevado a cabo en nuestro país en población sana42.
En otros estudios de seroprevalencia de IgG antitoxocara en nuestro
país realizados sobre población enferma, Bellegarde y
colaboradores43 reportan un 63% de pacientes adultos y pediátricos,
Guardis y colaboradores44 un 31% en mayores de 15 años; y Kozubsky y
colaboradores45 un 56.4% en mayores de 15 años. Todos estos estudios
fueron llevados a cabo sobre pacientes con diversas
signo-sintomatologías, sin discriminar los cuadros clínicos como en
el presente trabajo.
La detección de IgE antitoxocara llevada a cabo en este trabajo, es
el primer estudio de este tipo en Argentina. La frecuencia encontrada
de este marcador en la población estudiada, es inferior a la
encontrada por Magnaval y colaboradores20 en un estudio en pacientes
alérgicos (78.04%) y en pacientes con toxocarosis clínica (81.3%).
En este estudio se encontró una correlación total entre la presencia
de IgE antitoxocara en suero y la reactividad cutánea al antígeno
excretor/secretor obtenido por cultivo in vitro de las larvas; tanto
en pacientes con asma como en aquellos que padecían OS. No se pudo
establecer alguna relación entre la presencia del isotipo IgG
antitoxocara solamente y la reactividad cutánea.
La inespecificidad que presentó el antígeno excretor/secretor
obtenido en pacientes con serología negativa para T. canis, fue
inferior al 20% en ambos grupos de pacientes.
Smith21, tras estudiar los tres isotipos intervinientes en
toxocarosis, sugiere que IgE de los pacientes con toxocarosis
encubierta reacciona preferentemente con los depósitos de material
excretor/secretor de T. canis en los tejidos. En este estudio la
relación entre la presencia de IgE antitoxocara, reactividad cutánea
al antígeno excretor/secretor de larvas cultivadas in vitro
(fenómeno mediado por IgE) y asma fue altamente significativa
pudiendo responder al mecanismo patogénico que postula este autor.
Además, debemos tener en cuenta que la migración larvaria provoca la
sensibilización del huésped a los Ag E/S con aumento de IgE
específica. Esta se une a la membrana de los mastocitos
bronquiales/alveolares permitiendo la liberación de mediadores que
inducen inflamación de la mucosa bronquial y consecuentemente, el
síndrome asmatiforme.
Los pacientes con asma tuvieron reactividad cutánea a los alergenos
habituales, pero no fue significativamente diferente de la reactividad
de la población control. Por el contrario, la reactividad cutánea al
Ag. E/S de los pacientes con asma fue significativamente diferente
respecto a la población control (Tabla 2). Si bien estos resultados
no demuestran una relación causal, evidencian una asociación
significativa entre hipersensibilidad cutánea al Ag E/S de T. canis y
el cuadro de asma. No fue posible realizar pruebas de
broncoprovocación porque no estaban explícitas en el consentimiento
de los pacientes bajo estudio ya que no existen en la literatura
consultada antecedentes de pruebas de broncoprovo-cación con Ag E/S
de T. canis y se consideró de riesgo para los pacientes.
Este trabajo demuestra una clara asociación entre asma y toxocarosis,
considerando necesario incluir esta parasitosis en el diagnóstico
diferencial de cuadros asmatiformes, siendo necesaria la
determinación de IgE e IgG antitoxocara para detectar este tipo de
pacientes.
Agradecimientos: Este trabajo ha sido subsidiado por la
Comisión de Investigaciones Científicas de la provincia de Buenos
Aires, la Universidad Nacional de La Plata y por la Agencia Nacional
de Promoción Científica y Tecnológica.
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TABLA 1.– Distribución de los marcadores serológicos
antitoxocara según los cuadros clínicos
Marcadores Asma OS Probabilidad
serológicos de n:38 (100%) n:44 (100%) p
toxocarosis
IgE (+) e IgG (+) 10 (26.31) 20 (4.54) < 0.01
IgE (+) solamente 6 (15.78) 20 (4.54) NS
IgG (+) solamente 10 (26.31) 20 (4.54) < 0.01
Negativos 12 (31.57) 38 (86.36) NS
OS: otros síndromes. NS: no significativos
TABLA 2.– Distribución de las pruebas de hipersensibilidad
cutánea positivas según los cuadros clínicos
Alergeno Asma OS Probabilidad
n:38 (100%) n:44 (100%) p
Ag E/S de
Toxocara canis 22 (57.89) 13 (29.54) < 0.01
Dermatofagoides 21 (55.26) 20 (45.45) NS
Hongos anemófilos 18 (47.36) 18 (40.90) NS
Epitelio perro 16 (42.10) 18 (40.90) NS
No reactivos 5 (13.15) 11 (25.00) NS
NS: no significativo
TABLA 3.– Distribución de la prueba de hipersensibilidad
cutánea al Ag E/S según los cuadros clínicos y los marcadores
serológicos antitoxocara
Marcadores Ag E/S positivo Ag E/S negativo
inmunoserológicos
de toxocarosis
Asma OS Asma OS
IgE (+) e IgG (+) 10 2 - -
IgE (+) 6 2 - -
IgG (+) 4 1 5 1
Negativos 2 13 10 30
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