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Anagrelide en trombocitemia
Diez
años de experiencia con Anagrelide en el tratamiento Laura I. Kornblihtt, Patricia S. Vassallu, Paula Heller, Felisa C. Molinas Instituto de Investigaciones Médicas Alfredo Lanari, Facultad de Medicina, Universidad de Buenos Aires Resumen La
trombocitemia esencial (TE) es un síndrome mieloproliferativo crónico
caracterizado por el aumento de megacariocitos en médula ósea,
trombocitosis y manifestaciones trombóticas y/o hemorrágicas.
Presentamos aquí nuestra experiencia de 10 años en el tratamiento de la TE con anagrelide (A),
droga no mutagénica que inhibe la maduración del megacariocito. Se
incluyeron 54 pacientes diagnosticados según criterios establecidos y
que iniciaron tratamiento con recuentos de plaquetas >900x109/l o, en sintomáticos, >600x109/l,
edad 39 años (11-83), plaquetas 1200x109/l
(600-3742). Previamente recibieron tratamiento 30 pacientes, con
hidroxiurea, aINF, busulfán y/o 32P.
Al diagnóstico 18 pacientes presentaron obstrucción de
microcirculación (OM), 7 trombosis (T), 8 hemorragias (H) y 3
hemorragia y trombosis. El tiempo de evolución desde el diagnóstico
fue de 68 meses (9-172) y del tratamiento con A 34 meses (2-100). La
dosis inicial de A fue 2.5mg/d (1-3) y de mantenimiento 1.5mg/d
(0.5-5.5). Respondieron al tratamiento el 96.3%, 77.7% con recuentos
de plaquetas <400x109/l.
El tiempo medio para alcanzar la respuesta fue de 14 días.
Desarrollaron efectos adversos transitorios el 66% de los casos y no
fue necesaria la suspensión de la medicación. El 40% desarrolló
anemia en el lapso de 2 a 8 meses. Durante el tratamiento
8 casos presentaron OM con plaquetas >400x109/l y 7 con plaquetas normales. Un paciente evolucionó a
mielofibrosis. Fallecieron 5 pacientes por causas ajenas a la TE. El
tratamiento con anagrelide fue efectivo para reducir las cifras de
plaquetas y prevenir la aparición de episodios trombóticos. Palabras clave: trombocitemia esencial, anagrelide Abstract Treatment of essential thrombocythemia with anagrelide. A ten-year experience. Essential thrombocythemia (ET) is a chronic myeloproliferative syndrome characterized by thrombocythemia and increased megakaryocytes in bone marrow, thrombosis and/or hemorrhagic manifestations. We report here a ten- year experience in the treatment of ET with anagrelide (A), a non mutagenic drug that inhibits megakaryocyte maturation. Between April 1991 and June 2001, 54 ET patients were included with platelet counts >900x109/l in asymptomatic cases and >600 x109/l in symptomatic ones. Age at diagnosis was 39 years (11-83). Previously 30 patients had received treatment with hydroxyurea, aINF, busulfan and/or 32P. At diagnosis 18 patients had microvascular obstruction, 7 thrombosis, 8 hemorrhagic manifestations and 3 both hemorrhage and thrombosis. Platelet counts at diagnosis were 1200x109/l (600-3472) and before A 995x109/l (520-2206). The follow-up from diagnosis was 68 months (9-172) and with A treatment 34 months (2-100). The A dose during the first week of treatment was 2.5 mg/d (1-3) and at maintenance 1.5 mg/d (1-3). Complete response was obtained in 96.3% cases, 77% with platelet counts <400x109/l, and 18.5% <600x109/l. The median time to obtain a complete response was 14 days. Transient adverse effects were present in 66% of patients (headache, nausea, abdominal distention, palpitation and edema). Mild to moderate anemia developed within 2-8 months in 40% of patients. During treatment 8 patients had microvascular obstruction with platelet counts over 400x109/l and 7 with normal values. One patient developed myelofibrosis. Five patients died for reasons unrelated to ET. In conclusion, anagrelide was effective in reducing platelet counts and preventing mayor thrombotic events. Key words:essential thrombocythemia, anagrelide
Dirección
postal: Dra. Felisa C. Molinas,
Instituto de Investigaciones Médicas Alfredo Lanari, Combatientes de
Malvinas 3150, 1427 Buenos Aires, Argentina Fax: (54-11) 4523-8947 e-mail: fmolinas@mail.retina.ar
Recibido:
10-I-2002
Aceptado: 5-III-2002
La trombocitemia esencial (TE) es un síndrome mieloproferativo crónico caracterizado por trombocitosis, aumento de megacariocitos en médula ósea y manifestaciones trombóticas y/o hemorrágicas. Varias son las opciones terapéuticas que se utilizan en el tratamiento de esta enfermedad, algunas de las cuales están limitadas por los efectos secundarios como el 32P y el busulfán; en cambio otras como la hidroxiurea y el a INF siguen vigentes. Los inhibidores de la función plaquetaria son empleados para el control de las manifestaciones de obstrucción de la microcirculación. Silverstein et al1 demostraron la eficacia del anagrelide, compuesto imidazoquinazolina que inhibe la actividad de la fosfodiesterasa2, para el tratamiento de la TE. Este compuesto se había utilizado inicialmente como antiagre-gante plaquetario, pero posteriormente se observó que este efecto ocurre a dosis elevadas3. El anagrelide produce en el megacariocito alteración de la maduración induciendo reducción del tamaño y de la ploidía celular4, 5, con la consecuente disminución de la producción de plaquetas, sin interferir con la síntesis de ADN por que carece de propiedades mutagénicas y leucemogénicas. Por tal motivo la utilización de este medicamento es beneficiosa en el tratamiento de la trombocitemia esencial en la que la expectativa de vida, cuando se reduce el número de plaquetas, es similar a la de la población normal6. El objetivo de esta presentación es mostrar la experiencia de 10 años de tratamiento con anagrelide en una población no seleccionada de pacientes con TE7, 8. Materiales y métodos Se incluyeron en el estudio 54 pacientes con TE diagnosticados entre abril de 1991 y junio de 2001 según los criterios establecidos por el Grupo de Estudio de Policitemia Vera7, por exclusión de ferropenia, trombo-citosis reactiva, leucemia mieloide crónica, policitemia vera, mielofibrosis y mielodisplasia. Ingresaron en este tratamiento pacientes con recuentos de plaquetas (RP) ³900x109/l o bien ³600x109/l en pacientes sintomáticos. Previo al inicio del tratamiento se efectuaron hemograma, estudios de ferremia, medio interno, clearence de creati-nina, urea, orina completa, colesterol total y fracciones, triglicéridos, hepatograma, proteinograma electroforético, LDH. Además, en las mujeres en edad fértil se dosó la subunidad b de la gonadotrofina coriónica humana y se les recomendó la utilización de medidas de contracepción porque se desconoce si el anagrelide tiene efecto teratogénico en humanos. Estos estudios se repitieron cada 3 meses durante el primer año y cada 6 meses durante el segundo y/o cuando fueran necesarios por la evolución clínica del paciente. En los pacientes con antecedentes de enfermedad cardíaca se efectuaron electrocardiograma y ecocardiograma bidimensional. Se excluyeron de este protocolo los pacientes con enfermedad hepática, renal, alteraciones de la hemostasia no relacionadas a la trombocitemia, aquellos con enfermedades preexistentes con expectativa de vida menor de 3 meses, embarazo y/o lactancia. Las edades al diagnóstico fueron, 39 años (11-83) (mediana y rango); agrupados en £40 años 29 pacientes; >40 y £ 60, 10; >60, 15; sexo femenino 39. Previamente 30 pacientes (55%) habían recibido tratamiento durante un período de 16 meses (1-89), en 7 casos recibieron en forma sucesiva más de un tratamiento, con hidroxiurea 27; aINF, 9; busulfan, 2; 32P, 1. La falta de respuesta o el desarrollo de efectos adversos al tratamiento previo motivaron el cambio por el anagrelide. El tiempo de evolución desde el diagnóstico hasta la actualidad fue de 68 meses (9-172) y el tiempo de seguimiento con anagrelide de 34 meses (2-100). Las características de la población se detallan en la Tabla 1. Presentaron síntomas al diagnóstico 36 de 54 pacientes (66.6%) y las manifestaciones clínicas fueron: obstrucción de la microcirculación (OM) 18 (50%), trombosis (T) 7 (19.3%), hemorragias (H) 8 (25%) y asociación de hemorragia y trombosis 3 (8.3%). Se efectuaron estudios citogenéticos en 50 de 54 casos y en 4 de ellos se encontraron alteraciones del cariotipo que consistieron en: del(1) (q32), del(13)(q22)/+8, del(7)(q32), ins (4;11)(q31;q14q25). Se halló la translocación bcr/abl en 3/47 casos evaluados9. En 45 pacientes se hicieron estudios de trombofilia encontrándose disminución de la resistencia a la proteína C activada (RPCa) en 2 casos; hiperhomocisteinemia en 5; anticuerpos antifosfolípidos y b2GPI en 6; mutación de la protrombina G20210A en 5, uno de ellos homocigota; mutación de la enzima metilen tetrahidro fólico reductasa (MTHFR) en 29, homocigotas 5 y factor V Leiden 1, heterocigota10. El protocolo fue aprobado por el Comité de Etica de nuestra Institución, obteniéndose además el consentimiento informado de los pacientes para efectuar estudios de investigación.
Análisis estadístico Los resultados se expresan en mediana y rango. Se utilizó el test de c2 para el análisis de los datos. Resultados Para la evaluación del tratamiento se consideró respuesta completa (RC) al descenso de las cifras de plaquetas a <600x109/l, respuesta parcial al descenso entre el 20-50% y falta de respuesta (FR) a <20% de los valores iniciales. Tuvieron RC el 96.3% de los pacientes, el 77.7% con recuentos de plaquetas <400x109/l y el 18.5% <600x109/l. La dosis de anagrelide durante la primera semana de tratamiento fue de 2.5 mg/día (1-3) y la de mantenimiento 1.5 mg/día (0.5-5.5). En ningún caso se observó taquifilaxis. El tiempo medio hasta alcanzar la respuesta terapéutica fue de 14 días. Suspendieron el tratamiento 7 pacientes, 2 por FR y 5 por otras causas. Cinco pacientes fallecieron por causas ajenas a la TE. Un paciente evolucionó hacia mielofibrosis con anemia progresiva y la aparición de hemoglobina fetal. Al inicio del tratamiento desarrollaron efectos adversos el 66% de los pacientes, siendo los más frecuentes: palpitaciones (59%), cefaleas (70%), edemas (16%), diarreas (32%), distensión abdominal (22%), epigastralgia (8%), náuseas (5%), mialgias (5%) y prurito (3%). Los efectos adversos son provocados tanto por la acción inotrópica y vasodilatadora del fármaco como por el contenido de lactosa del excipiente. En todos los casos estas manifestaciones fueron transitorias, de intensidad leve y no fueron causa de suspensión o abandono del tratamiento. El efecto adverso de aparición tardía más frecuente fue anemia normocítica y normocrómica (40%), de intensidad leve a moderada, la cual se desarrolló entre los 2 y 8 meses de iniciado el tratamiento. Su etiología queda aún por ser aclarada dado que los estudios de hemólisis, ferritina, ácido fólico y vitamina B12 fueron normales. La evolución del cuadro clínico y del recuento de plaquetas durante el tratamiento con anagrelide de los pacientes que recibieron tratamiento previo se muestra en la Tabla 2 y de los que no tuvieron tratamiento previo en la Tabla 3. Durante el seguimiento ningún paciente presentó recurrencia de T, salvo uno que desarrolló trombosis carotídea con cifras de plaquetas de 1200x109/l por incumplimiento de la dosis indicada de A. La incidencia de trombosis durante el tratamiento con anagrelide fue significativamente menor que previo al mismo, p=0.04. Quince casos presentaron OM, 8 con RP >400x109/l y 7 con RP <400x109/l. Los pacientes que tuvieron persistencia de los síntomas de OM recibieron adicionalmente 100 mg/d de ácido acetilsalicílico. Cinco mujeres suspendieron el tratamiento con anagrelide antes del embarazo, llegando a término 4 de ellos con partos eutócicos y recién nacidos normales, mientras que una que estaba al inicio del tratamiento y aún con plaquetas elevadas finalizó en aborto espontáneo durante el primer mes de gestación. Dos casos con embarazo a término recibieron a INF, una de ellas lo suspendió en el primer mes por presentar plaquetas normales y en la actualidad continúa sin tratamiento transcurridos 14 meses del parto. Las otras 2 pacientes no requirieron tratamiento durante el embarazo por la persistencia de cifras de plaquetas normales, una de ellas no reinició tratamiento con anagrelide hasta ahora, permaneciendo con cifras de plaquetas menores a 500x109/l después de 4 años y la restante lo reinició luego de 18 meses por aumento del recuento plaquetario.
Discusión Nuestra experiencia con el uso de anagrelide en el tratamiento de la TE confirmó que esta droga fue eficaz para disminuir el número de plaquetas y para prevenir las complicaciones trombóticas. Habíamos observado también la desaparición de la agregación plaquetaria espontánea durante el tratamiento con anagrelide en algunos de estos pacientes11 así como la normalización de los niveles plasmáticos de PDGF y TXB212. En la TE se pudo demostrar que las cifras de plaquetas o las alteraciones de la función plaquetaria sirven para predecir la aparición de episodios tromboembólicos13,14. En cambio, Cortelazzo et al15 hallaron relación entre las manifestaciones hemorrágicas y los recuentos de plaquetas >1500x109/l y la eficacia del tratamiento con hidroxiurea para disminuir la incidencia de trombosis en pacientes de alto riesgo cuando se mantiene las cifras de plaquetas <600 x109/l. Ruggeri et al16 en un trabajo prospectivo no randomizado comunicaron que en pacientes de bajo riesgo, <60 años, sin episodios previos de trombosis y con plaquetas <1500x109/l no hubo incremento de los episodios trom-bóticos si los comparaban con controles normales. Sobre la base de estos resultados este grupo recomienda no hacer tratamiento para reducir el número de plaquetas en pacientes con esas características. No obstante, se debe tener en cuenta que de la población seleccionada por ellos para no recibir tratamiento, el 30% de los casos debió iniciarlo en un lapso de 7 a 79 meses debido a la aparición de trombosis, hemorragias, trombocitosis >1500x109/l y/o por síntomas de obstrucción de la microcirculación que no respondieron a la aspirina. Así mismo, Regev et al17 publicaron la aparición de manifestaciones trombóticas en pacientes con recuentos de plaquetas <600x109/l y aun <400x109/l, sugiriendo que la meta a alcanzar en el tratamiento de los pacientes con TE es la disminución de las cifras de plaquetas a valores normales. En nuestro estudio, de 54 pacientes con TE que recibieron tratamiento con anagrelide, el 53% de la población era £40 años y el 70% £60 años. Los episodios de complicaciones trombóticas graves antes del diagnóstico ocurrieron en pacientes £40 en el 58% y £60 en el 70%, con recuentos de plaquetas de 1014x109/l (600-1480) y 1214x109/l (600-3120), respectivamente. Ningún paciente presentó recurrencia de episodios trombóticos durante el tratamiento, salvo una paciente que desarrolló su primer episodio trombótico con cifras de plaquetas elevadas por incorrecto cumplimiento del mismo. Por lo tanto, la incidencia de trombosis durante el tratamiento fue significativamente menor que previo al mismo, p= 0.04. Si bien 15/54 casos (27%) presentaron síntomas durante el tratamiento, todos fueron de OM (eritromelalgia, fotopsias, acroparestesias), con recuentos de plaquetas >400x109/l (53%) y <400x109/l el resto, los que se controlaron con 100 mg de aspirina/día. El tratamiento con anagrelide demostró ser eficaz en la reducción de las cifras de plaquetas y por los resultados obtenidos prevendría tanto la aparición como la recurrencia de episodios trombóticos. Creemos que se debe ser cauteloso al momento de decidir no tratar a pacientes con TE sobre la base de la edad y la ausencia de episodios trombóticos previos, ya que como se observó en el estudio de Ruggeri et al16 un 30% de pacientes jóvenes estratificados como de bajo riesgo debieron recibir tratamiento de citorreducción, en el 7,7% de ellos debido a trombosis tales como AIT, IAM, TVP y trombosis de vena cerebral. Si bien frecuentemente estos episodios no implican aumento de la mortalidad, pueden dejar secuelas graves en una población joven en la que la expectativa de vida es similar a la de la población normal. Hasta tanto no se identifiquen con estudios rando-mizados factores de riesgo adicionales que permitan predecir desde el diagnóstico de la enfermedad el verdadero riesgo de ocurrencia de complicaciones graves, consideramos que el tratamiento con anagrelide es una buena opción como droga de primera línea en la TE por su eficacia, buena tolerancia y además porque esta medicación no tiene efectos leucemogénicos ni mutagénicos. Bibliografía 1. Silverstein MN, Petit RM, Solberg LA et al. Anagrelide: A new drug for treating thrombocytosis. N Engl J Med 1988; 318: 1292-4. 2. Gillespie E. Anagrelide: A potent and selective inhibitor of platelet cyclic AMP phosphodiesterase enzyme activity. Biochem Pharmacol 1988; 37: 2866-8. 3. Balduini CL, Bertolino G, Noris P et al. Effect of Anagrelide on platelet count and function in patients with thrombocytosis and myeloproliferative disorders. Haematologica 1992; 77: 40-3. 4. Solberg LA, Tefferi A, Oles KJ, et al. The effects of Anagrelide on human megakaryocytopoiesis. Blood 1997; 99: 174-80 5. Mazur EM, Rosmarin AG, Sohl PA et al. Analysis of the mecanism of Anagrelide-induced thrombocytopenia in humans. Blood 1992; 79: 1931-7. 6. Rozman C, Giralt M, Feliu E, Rubio D, Cortes MT. Life expectancy of patients with chronic nonleukemic myeloproliferative disorders. Cancer 1991; 67: 2658-63. 7. Murphy S, Iland H, Rosenthal D, Lazlo J. Essential thrombocythemia: An interin report for de Polycythemia Vera Study Group. Semin Hematol 1986; 23: 177-82. 8. Murphy S, Petersen P, Iland H et al. Experience of the Polycythemia Vera Study Group with essential thrombo-cythemia: A final report on diagnostic criteria, survival and leukemic transition by treatment. Semin Hematol 1997; 34: 29-39. 9. Heller P, Kornblihtt LI, Cuello MT, Larripa I, Najfeld V, Molinas FC. BCR-ABL transcripts may be detected in essential thrombocythemia but lack clinical significance. Blood 2001 (letter); 98: 1990. 10. Heller P, Kornblihtt L, Genoud V et al. Evaluation of inherited and acquired thrombophilia defects in essential trhombocythemia. Thromb Haemost 2001, Abstr P630. 11. Laguna MS, Kornblihtt LI, Marta RF, Michiels JJ, Molinas FC. Effectiveness of Anagrelide in the treatment of symptomatic patients with essential thrombocythemia. Clin Appl Thomb Hemost 2000, 6: 157-61. 12. Laguna MS, Kornblihht LI, Marta RF, Molinas FC. Tromboxano B2 y factor de crecimiento derivado de las plaquetas en la trombocitemia esencial tratada con anagrelide. Medicina (Buenos Aires) 2000; 60: 448-52. 13. Van Genderen PJJ, Michiels JJ. Primary thrombocythemia: diagnosis, clinical manifestations and management. Ann Hematol 1993; 67: 57-62. 14. Barbui T, Cortelazzo S, Viero P, Bassan R, Dini E, Semeraro N. Thombo-haemorragic complications in 101 cases of myeloproliferative disorders: Relationship to platelet number and function. Eur J Cancer Clin Oncol 1983; 19: 1593-9. 15. Cortelazzo S, Finazzi G, Ruggeri M et al. Hydroxiurea for patients with essential thrombocythemia and high risk of thrombosis. N Engl J Med 1995; 332: 1132-6. 16. Ruggeri M, Finazzi G, Tosetto A, Riva S, Rodeghiero F, Barbui T. No treatment for low-risk thrombocythaemia: results from a prospective study. Br J Haematol 1998; 103: 772-7. 17. Regev A, Pinhas S, Blickstein D, Lahau M. Thrombotic complications in essential thrombocythemia with relatively low platelet counts. Am J Hematol 1997; 56: 168-72. TABLA 1.– Características de la población al diagnóstico Sexo, F/M 39/15 Edad (años) 39 (11-83) * Tratamientos previos (N°) 30# Hidroxiurea 27 Busulfán 2 a INF 9 32P 1 Antiagregación 6 Plaquetas, x109/l 1200 (600-3742) Leucocitos, x109/l 9.4 (5-15.8) Hematocrito (%) 42 (29-56) Esplenomegalia° 25 (46%) Fibrosis de médula ósea 16 (29%) Reticular leve 10 (62.5%) Reticular moderada 5 (31.25%) Reticular y colágena leve 1 (6.25%) Score de FAL 78 (18-161) * mediana y rango # 17 pacientes recibieron en forma sucesiva varias de estas drogas. ° por ecografía TABLA 2.– Evolución de las manifestaciones clínicas y del recuento de plaquetas en 30 pacientes con tratamiento previo Edad/sexo TP Sdx RPdx RPpA SdA RPSdA RPcA TA
17/F Hi HDB 2150 1580 315 33 48/F Hi Eritr, Fotop 860 660 420 10 26/M Hi A 1500 1086 Eritr 787 300 64 59/M Hi TAP,ACV 3120 808 392 46 26/F Hi Fotop, Eritr 1094 1000 470 11 40/F Hi TVMP,Ging,Eritr 600 596 Fotop 680 550 59 63/F Hi Eritr,Acrop 2000 618 Eritr 304 445 38 50/F Hi AIT 1500 720 Parest 730 FR 5 39/F Hi Hemor 1530 2206 263 48 * 80/M Hi Eritr 1160 1300 332 14 53/F Hi A 1700 1180 Parest 666 470 20 72/F Hi AIT 1070 620 340 33 60/M Hi Eritr 900 850 260 15 66/F Hi Eritr 3742 1300 Acrop 1016 315 9 * 73/F Hi ACV 1900 820 400 25 27/F Hi A 2000 1470 408 4 71/M Hi A 1000 950 410 30 35/F Hi AIT 1320 538 457 14 64/F Hi Eritr 1650 1230 Eritr 372 380 46 43/F Hi ACV 1128 620 Eritr,Acrop,Fotop 380 402 19 29/F INF A 980 680 270 38 29/F INF Hemor 1200 1080 280 64 37/M INF A 800 1008 390 27 73/F B,Hi A 1500 660 400 13 * 33/M INF,Hi TVAE 680 820 350 48 15/M INF,Hi A 1386 1254 352 21 24/M INF,Hi IAM 1300 578 340 35 28/M INF,Hi A 1115 550 Eritr 620 330 25 38/M B,Hi,INF Ging 1028 1120 431 28 11/M P,INF,Hi A 2240 1030 248 45
Edad, al diagnóstico en años; TP, tratamiento previo; Sdx, síntomas al diagnóstico; RPdx, recuento de plaquetas al diagnóstico; RPpA, recuento de plaquetas pre anagrelide; SdA, síntomas durante el tratamiento con anagrelide; RPSdA, recuento de plaquetas de pacientes con síntomas durante el tratamiento con anagrelide; RPcA, recuento de plaquetas con anagrelide; TA, tiempo de tratamiento con anagrelide en meses. Hi, hidroxiurea; INF, interferón alfa; B, busulfán; P, fósforo radiactivo HDB, hemorragia digestiva baja; Eritr, eritromelalgia; Fotop, fotopsias; TAP, trombosis arterial periferica; ACV, accidente cerebrovascular; TVMP, trombosis vena mesentérica y porta; Ging, gingivorragia; Acrop, acroparestesias; AIT, accidente isquémico transitorio; Hemor, hemorragia; TVAE, trombosis de vena y arteria esplénica; Parest, parestesias; FR, falta de respuesta; A, asintomático. * fallecido
TABLA 3.– Evolución de las manifestaciones clínicas y del recuento de plaquetas en 24 pacientes sin tratamiento previo Edad/sexo Sdx RPdx SdA RPSdA RPcA TA 48/F Ging, Acrop 2270 Ging, Acrop 700 400 73 19/F Isq.digital 900 350 12 68/F A 2242 ACV 1200 550 7 49/F A 1330 Eritr, Fotop 306 330 67 25/F A 1330 300 39 76/F Eritr 960 380 49 27/M Hemor, Acrop 1120 292 67 24/F HDA por AINES 1300 450 2 14/F AIT 1480 360 20 51/F Eritr 1260 Eritr 410 298 30 64/F AIT 647 394 73 70/F Eritr 1300 FR 4 31/F Metror 1000 Ging 1680 265 54 20/F Fotop, Acrop 1300 Fotop 834 484 12 65/F A 1100 270 72 37/F ACV, AIT 600 Fotop 400 372 37 29/M A 960 292 9 19/F Eritr 1000 320 100 55/M A 988 322 14 * 24/F A 1070 376 42 31/F Metror 1016 292 59 21/M A 980 Acrop 300 400 60 69/F Ging 1478 286 71 83/F Eritr, Visión borrosa 1200 392 14 *
HDA, hemorragia digestiva alta; Isq, isquemia. °
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