Gregor Johann Mendel (1822-1884)

Claudio Zuckerberg

División Patología, Hospital Alvarez.

La portada de este número reproduce un sello postal que muestra a Mendel contemplando las flores de sus tan observadas arvejas, el sello es de Austria, la vida de Mendel transcurrió en lo que fue el Imperio Austrohún-garo. El fundador de la ciencia de la genética nació el 22 de julio de 1822 en Heisendorff (hoy Hynice, República Checa, cerca del confín entre Moravia Septentrional y Silesia), falleció en Brünn (Brno, República Checa) el 6 de enero de 1884, víctima de una afección renal y cardíaca.

Estudió en el Gymnasium de Oldmütz (Olomouc) y, a los 21 años, ingresó como novicio en la Orden de los Agustinos en el monasterio de Brünn y adoptó el nombre de Gregor, cuatro años después fue ordenado sacerdote. Por un tiempo fue profesor suplente en una escuela de Znaim (Znojmo). En 1851 ingresó en la Universidad de Viena donde estudió zoología, botánica, física, química y matemáticas; regresó al monasterio de Brünn en 1853 o 1854, sin terminar formalmente sus estudios universitarios, y se dedicó a la enseñanza y la botánica. Mendel era de carácter retraído y delicada contextura física y se dice que para no aumentar de peso llegó a fumar 20 cigarrillos por día.

En 1856, con el apoyo del abad, Mendel comenzó, en el jardín del monasterio, con sus experimentos en el cruzamiento de plantas; eligió las arvejas (Pisum sativum), baratas que ocupan poco espacio, tienen corto tiempo generacional y numerosa descendencia. En las arvejas hay pares de caracteres opuestos y visibles, por ejemplo: semillas lisas o rugosas, cotiledones amarillos o verdes, vainas hinchadas o deprimidas, vainas inmaduras amarillas o verdes, inflorescencias axilares o terminales, cubiertas seminales transparentes o castañas, tallos largos o cortos. Mendel cruzaba arvejas con caracteres opuestos y, para cruzar estas plantas hermafroditas, eliminaba los estambres de una flor (para evitar la auto-polinización y fecundación), después colocaba sobre el estigma polen que había obtenido de otra planta con el carácter opuesto y protegía a estas flores para que no fueran polinizadas por los insectos o el viento. A las semillas obtenidas de estos híbridos de primera generación volvía a cruzarlas para obtener una segunda generación y así sucesivamente. Después de ocho años de experimentos, en 1865, Mendel presentó los resultados en la sociedad de ciencias naturales de Brünn y al año siguiente se publicaron en los anales de la sociedad con el título de Investigaciones sobre híbridos vegetales (Versuche über Pflnzen-Hybriden). Las conclusiones de Mendel, ahora enunciadas como las leyes de la herencia de Mendel, aplicables a los organismos de reproducción sexuada, son: 1) Ley de la segregación (o de los caracteres o pureza de las gametas): los factores que determinan los caracteres o rasgos se distribuyen en las gametas sin mezclarse; en los productos del primer cruzamiento predomina el carácter o rasgo de uno de los progenitores, el rasgo dominante. 2) Ley de la disyunción: en los hijos de los productos híbridos de cada generación los caracteres de cada par se separan en la mitad de los individuos. Si uno de los caracteres es dominante y el otro recesivo, este último sólo puede aparecer si ambos caracteres del par son recesivos. 3) Ley de la recombinación independiente: los diferentes caracteres de un progenitor se transmiten a su descendencia independientemente de los demás. Algunos autores las enuncian como dos leyes o las expresan de otra forma pero el contenido es el mismo.

En 1868 Mendel fue elegido abad del monasterio y dejó sus experimentos. Su obra pasó casi desapercibida. En 1900 fue redescubierta, simultánea e independientemente por tres botánicos cuando preparaban sus propias publicaciones: el holandés Hugo de Vries (1848-1935), el alemán Karl Erich Correns (1864-1933) y el austríaco Erich von Tschermak-Seysenegg (1871-1962). Esta carta se ilustra con un sello del Vaticano con el retrato de Mendel y una planta de arvejas.

Dirección postal: Claudio Zuckerberg. División Patología, Hospital Alvarez, Aranguren 2701, 1406 Buenos Aires

Consenso argentino de trastornos respiratorios vinculados al sueño

Aquiles J. Roncoroni

Instituto de Investigaciones Médicas Alfredo Lanari, Facultad de Medicina, Universidad de Buenos Aires

El Artículo Especial publicado en Medicina (Buenos Aires)1 me sugiere algunos comentarios. Es aleccionador recordar que en 1967 el grupo de investigación del Centro María Ferrer publicó2 un estudio de 4 obesos con síndrome de Picwick de acuerdo a Burwell3. Nuestro propósito era estudiar la función respiratoria, en especial el trabajo respiratorio de tórax y pulmones en obesos (índice de masa corporal: 43.9 ± 5.68) con extrema hipersomnolencia diurna, respiración periódica, polici-temia, hipoxemia e hipercapnia crónica y sin trastornos espirométricos o de volúmenes pulmonares capaces de explicar el cuadro clínico. Uno de ellos mostró (Fig. 1) durante el sueño espontáneo episodios de apnea obstructiva, durante ventilación mecánica con pulmotor (utilizado para estimar trabajo respiratorio del tórax) y también central durante respiración espontánea. Si bien describimos la apnea y publicamos el trazado no advertimos la importancia del hallazgo, recién descripto por Gastaut4 en un trabajo que conocimos mucho después. Todos nuestros pacientes mejoraron al reducir su peso. Es a partir de 1970 que los trastornos respiratorios durante el sueño comienzan a estudiarse en gran escala hasta llegar a la actualidad donde se ha constituido en una sub-especialidad cuya práctica alimenta, y es disputada entre neumonólogos y neurólogos. Nuestra falta de perspicacia podría explicarse: «cuando uno no sabe lo que busca no entiende lo que encuentra».

Como se describe en el artículo citado1 los trastornos del sueño afectan quizás al 20% de los adultos, que padecen hipersomnolencia y fatiga diurna e incrementan o aun causan otras patologías como la hipertensión arterial. La hipersomnolencia diurna es causa de accidentes de tránsito cuyo riesgo disminuye cuando los pacientes se tratan. Así George5 calcula que tratar 500 conductores con sueño interrumpido ahorraría 1 millón de dólares, aparte de las vidas perdidas. Es ilustrativo el caso del petrolero Valdés de Exxon cuya colisión con la costa a la salida de la bahía Prince William en Alaska causó a la compañía petrolera un gasto inicial de 2.000 millones en limpieza del petróleo y luego 5.000 millones de dólares más por daños. La catástrofe fue provocada por la inadvertencia del piloto, con sólo 6 horas de sueño en las 48 horas previas, de que la nave estaba en piloto automático con rumbo inadecuado6. Si el estudio del sueño de los conductores profesionales fuera aceptado como un gasto necesario es posible que el costo-beneficio de tal actitud fuera económica y humanamente redituable. Debe incluirse en esta prevención el tratamiento de la condición, de origen no establecido, denominada: piernas inquietas (restless legs) que también provoca sueño fragmentado y afecta a casi 1% de la población de EE.UU.

El sueño fragmentado origina una «deuda de sueño» término acuñado por William Dement6 para describir la diferencia entre la cantidad de sueño requerida y la efectivamente disfrutada, sustrayendo los períodos de sueño inadecuado. El cerebro parece llevar cuenta exacta y acumulativa de esta deuda, como nuestros acreedores de la monetaria. Aparentemente requiere también una especie de déficit 0 denotado por el hecho que la latencia para dormirse tiene correlación inversa con el volumen de la deuda. Si bien un sujeto así endeudado puede conducir autos o aeroplanos, cuando se atenúan los estímulos externos el «reloj biológico», cuyo ritmo circadiano provoca el despertar a horarios fijos, se inactiva y, con brevísima latencia, predomina el permanentemente activo mecanismo inductor del sueño. La introducción de este concepto ha sido muy fértil y nos permite entender que la deuda crece desde el despertar hasta comenzar a cancelarse al conciliar el sueño. También que la actividad del reloj biológico no es invariable y eso explica que individualmente la actividad intelectual oscila durante el día con máximos y mínimos que cada uno conoce y aprovecha. Otra cosa interesante es que la aparición de sueño paradojal o REM (rapid eye movements) se adelanta progresivamente en los sujetos artificialmente privados de sueño hasta aparecer pocos minutos después de dormirse y sin pasar por las 4 etapas de sueño que normalmente lo preceden; se prolonga además notablemente. Es como si el cerebro quisiera asegurarse una cantidad estipulada de sueño REM. También que esto explica la narcolepsia con cataplexia ya que en ellos el sueño REM con inhibición del tono muscular se activa inmediatamente después de dormirse. Quizás más interesante aún es la situación (prevalente en hombres maduros) de trastornos del sueño REM, donde se pierde la característica inhibición motora, y se actúa en el sueño con ciertos riesgos para quienes comparten el reposo nocturno.

Es probable que la conducta adolescente de dormirse y despertarse muy tarde implique un corrimiento del reloj biológico. Dado que la luz activa el mecanismo despertador puede interpretarse que la humanidad, que durante millones de años acostumbraba a dormir a la caída del sol haya atrasado el reloj desde el descubrimiento en 1879 de la lámpara incandescente. Podría entonces hipotetizarse como lo hace Dement que un anteojo capaz de enviar un rayo luminoso, gatillado por la caída del tono muscular, podría prevenir accidentes de ruta.

Los griegos pensaban que el sueño era una muerte breve y la muerte un largo sueño, coincidentemente creían que Hypnos (dios del sueño) y Tanatos (dios de la muerte) eran hijos mellizos de la noche. Platón y Aristóteles opinaban que el sueño era causado por la llegada al cerebro de vapores surgidos en el estómago por descomposición de los alimentos. En el siglo 18 la teoría más popular lo atribuía a la presión de la sangre sobre el cerebro. Antes la medicina se inhibía cuando el sujeto se dormía. En 1905 Freud publicó su teoría que los sueños servían para aliviar tensiones provocadas por la prohibición cultural de pensamientos pecaminosos. En la época de la denominada Revolución Argentina un psiquiatra famoso (E. Pichon Rivière) escribió en una revista de actualidad que la persecución nocturna de los adolescentes, conducida por un particular jefe de policía, traducía posiblemente sus sentimientos de culpa, casi seguramente inconscientes, ante sus propios sueños incorrectos proyectados a las costumbres noctáfilas de la adolescencia. Alrededor de 1925, en Chicago, Nathaniel Kleitman estableció un laboratorio de sueño y en 1939 publicó su libro Sleep and Wakefulness (Sueño y Vigilia). El estudio del sueño aclaró el origen de sus trastornos. En ese laboratorio Gene Aserinsky descubrió accidentalmente en 1952 los movimientos rápidos de los ojos y en 1953 William Dement describió las 5 etapas del sueño. La narcolepsia fue el primer trastorno del sueño descripto en 1870?, seguido en 1940 pro el síndrome de miembros inquietos (restless legs) por Eckbaum y en 1965 la apnea nocturna en los obesos por Gastaut.

Finalmente entonces, en nuestros días, la medicina se introdujo en una «actividad» que ocupa un tercio de nuestra vida y nos brindó el diagnóstico y la terapéutica exitosa aunque perfectible, de una parte importante de los trastornos del sueño hoy conocidos.

Dirección electrònica: ajr@movi.com.ar

Bibliografía

1. Sala H, Nigro C, Rabec C, Guardia A, Simurra M. Consenso argentino de trastornos respiratorios vinculados al sueño. Medicina (Buenos Aires) 2001; 61: 351-63.

2. Adaro FV, Viola AR, Raimondi A, Roncoroni AJ. Síndrome de hipoventilación alveolar en la obesidad. Rev Clin Esp 1967; 107: 276-85.

3. Burwell CS, Robin ED, Whaley RD, Bickelman AG. Extreme obesity associated with alveolar hypoventilation. A Pickwickian syndrome. Am J Med 1956, 21: 811-8.

4. Gastaut H, Tassinari CA, Durón B. Étude polygraphique des manifestations episodiques (hypnotiques et respira-toires) diurnes et nocturnes du syndrome de Pickwick. Rev Neurol (Paris) 1965; 112: 568-79.

5. George CFP. Reduction in motor vehicle collisions following treatment of sleep apnoea with nasal CPAP. Thorax 2001; 56: 508-12.

6. Dement W, Vaughan C. The promise of sleep. New York: 1999. Random House.

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Hernando Sala, Carlos Nigro, Claudio Rabec, Adalberto S. Guardia, Marcela Simurra

Hemos leído con agrado la carta que, a propósito del «Consenso argentino de trastornos respiratorios vinculados al sueño», les remitiera el Dr. Aquiles Roncoroni, la que nos sugiere algunas reflexiones.

El objetivo fundamental que tuvimos al hacer el consenso fue establecer un acuerdo y difundirlo, sobre las pautas mínimas en el diagnóstico y el tratamiento de estos pacientes. Quisimos hacer esa tarea para intentar ordenar y sistematizar una actividad de creciente interés que, sin embargo, carece de bases comunes tanto de adquisición y análisis de datos como de planteos terapéuticos. No fue nuestra intención hacer una revisión completa del tema, en la que, sin duda, el trabajo publicado en 1967 por el grupo de trabajo del Hospital María Ferrer1 debería ser mencionado como una referencia inicial muy interesante sobre trastornos respiratorios durante el sueño.

En este contexto la carta del Dr. Aquiles Roncoroni resulta saludable, al recordar a un país que basaba la investigación clínica en el trabajo hospitalario. El campo de la medicina del sueño cobró vigor, en el mundo, en los últimos veinte años; quizás por eso, en nuestro país, es un campo especialmente infértil en lo que hace a investigación clínica. De hecho cuando hicimos el consenso nos resultó difícil encontrar literatura nacional relevante. La intención del consenso fue establecer un lenguaje común para aprender a mirar a los pacientes con patología del sueño para comenzar a entenderlos; esperamos haber cumplido aunque sea parcialmente con ese objetivo.

Dirección electrónica: hsala@janssen.com.ar
 

Bibliografía

1. Adaro F, Viola A, Raimondi A, Roncoroni A. Síndrome de hipoventilación alveolar en la obesidad. Rev Clin Esp 1967; 107: 276-85.

 

Baja quimioluminiscencia de los neutrófilos en pacientes con paracoccidioidomicosis crónica
 

M. Cecilia Fornari1, M. Teresa Guereño1, A. Javier Bava2, M. Rosario Silaf3, Ricardo Negroni4, Roberto A. Diez1

1Laboratorio de Inmunofarmacología, Facultad de Medicina, Universidad de Buenos Aires; 2Cátedra de Micología y Parasitología, Facultad de Ciencias Exactas, Universidad Nacional de La Plata; 3Instituto de Investigaciones Hematológicas, Academia Nacional de Medicina; 4Unidad Micología, Hospital de Infecciosas FJ Muñiz, Buenos Aires
 

Pese a que la ciudad de Buenos Aires se encuentra ubicada fuera del área endémica de la paracoccidioidomi-cosis, pacientes portadores de la forma crónica de esta enfermedad son atendidos esporádicamente en el Hospital Muñiz y representan un desafío importante para su diagnóstico y tratamiento.

Esta micosis constituye un problema sanitario que afecta extensas regiones de nuestro país, precisamente las más pobres y menos desarrolladas. Habitualmente, los pacientes asistidos en Buenos Aires son individuos nacidos en zonas endémicas, que habitan en el momento de padecer la enfermedad, en los alrededores de esta ciudad.

La mayor parte de los estudios llevados a cabo sobre la respuesta inmune frente al Paracoccidioides brasi-liensis han sido realizados in vitro con células humanas o in vivo en modelos animales. La mayoría de esos estudios versan sobre diferentes componentes de la respuesta inmune adaptativa, mediada por linfocitos con capacidad de reconocimiento antigénico, como un elemento crucial en la ineficiencia para montar una respuesta apropiada en los huéspedes susceptibles. En cambio, el papel de los polimorfonucleares neutrófilos ha recibido mucho menor atención.

En estudios realizados en pacientes con paracoccidioi-domicosis se ha visto, a través de criterios citomorfo-lógicos, que sus neutrófilos presentan una deficiencia en la digestión de las formas de levadura de P. brasilien-sis1. En base a esa observación, analizamos la capacidad de los neutrófilos de generar quimioluminiscencia tras el desafío con levaduras de Saccharomyces cere-visiae opsonizadas con complemento, en tres pacientes varones internados en el Hospital Muñiz con paracoccidioidomicosis crónica, de 16, 54 y 74 años de edad al momento del diagnóstico. Los neutrófilos fueron separados de sangre venosa heparinizada mediante gradiente de Ficoll-Hypaque, seguido de sedimentación en dextrán2 y ajustados a 5x106 células/ml en solución salina balanceada de Hanks sin rojo fenol. A continuación fueron estimulados con zymosán opsonizado y se registró durante 10 min. la quimioluminiscencia en un lumiagregómetro (Chrono-Log, Haverton, PA, EEUU), en presencia de luminol, tomando como valor de quimiolu-miniscencia el pico de emisión, expresado en unidades relativas de quimioluminiscencia (URQL). Una unidad corresponde a una deflexión de 1 cm en el registro en papel del lumiagregómetro. Como controles se utilizaron neutrófilos sin estimulación. Este método3 valora el estallido respiratorio de los neutrófilos, uno de los mecanismos fungicidas más importantes de estas células, efectivo contra P. brasiliensis4.

Cuando fueron desafiados con zymosán opsonizado, en comparación con sujetos normales (n=12, 9 varones, 18 a 54 años de edad), los neutrófilos de los pacientes tenían valores de estallido respiratorio significativamente menores, aproximadamente un 40% del valor de los controles (Figura). Siendo todos los valores inferiores al mínimo de los normales, el menor registro (2 URQL) correspondió al paciente más longevo. Todos alcanzaron remisión con el tratamiento antifúngico.

Estos hallazgos muestran que los neutrófilos de los pacientes, estudiados al diagnóstico, tienen una producción defectuosa de radicales derivados del oxígeno luego de gatillar su producción por la vía de las ß2-integrinas CD11b/CD18; esto es consistente con los defectos citomorfológicos mencionados. Recientemente, Kurita et al.5-6 han demostrado que los neutrófilos tienen eficiente capacidad antifúngica contra P. brasiliensis, en forma regulable por citokinas como el interferón g, y sugieren que su actividad es probablemente crítica en los estadios tempranos de la infección.

Al presente se desconoce si el defecto en el estallido respiratorio de los neutrófilos es previo a la infección o activamente inducido por el propio P. brasiliensis. Independientemente de que sea causa o consecuencia de la infección, esta incapacidad puede ser importante para determinar la diseminación de la enfermedad.

Estos hallazgos refuerzan la hipótesis de que la incapacidad de los neutrófilos para controlar la infección provocada por P. brasiliensis puede ser un componente significativo en la paracoccidioidomicosis humana y abrir un nuevo campo para seleccionar estrategias de tratamiento.

Bibliografía

1. Goihman-Yahr M, Essenfeld-Yahr E, de Albornoz MC, et al. Defect of in vitro digestive ability of polymorphonuclear leukocytes in paracoccidioidomycosis. Infec Immun 1980; 28: 557-66.

2. Böyum A. Isolation of mononuclear cells and granulocytes from human blood. Scand. J Clin Invest 1968; 21 (Suppl 97):77-85.

3. Gefffner JR, Trevani AS, Schatner M, et al. Activation of human neutrophils and monocytes induced by immune complexes prepared with cationized antibodies or antigens. Clin Immunol Immunopathol 1993; 69: 9-15.

4. Meloni-Bruneri LH, Campa A, Abdalla DSP, Calich VL, Lenzi HL, Burger E. Neutrophil oxidative metabolism and killing of P. brasiliensis after air pouch infection of susceptible and resistant mice. J Leuk Biol 1996; 59: 526-33

5. Kurita N, Oarada M, Ito E, Miyaji M. Antifungal activity of human polymorphonuclear leucocytes against yeast cells of Paracoccidioides brasiliensis. Med Mycol 1999; 37:261-7.

6. Kurita N, Oarada M, Miyaji M, Ito E. Effect of cytokines on antifungal activity of human polymorphonuclear leukocytes against yeast cells of Paracoccidioides brasiliensis. Med Mycol 2000; 38:177-82.


Fig. 1.– Apnea obstructiva durante ventilación mecánica con pulmotor que continúa 12 segundos luego de detención del respirador (referencia 2)

Fig. 2.– Apnea central seguida por breve apnea obstructiva, durante respiración espontánea.

Variación porcentual de células CD4+ con respecto a valores basales.

Fig. 1.- Emisión del Vaticano en ocasión del centenario de la muerte del abate Gregorio J. Mendel (1822-1884) constituida por una serie de estampillas multicolores de 450 y 1500 liras. Nos. 747/9, con dentado 14 x 131/2m según Catálogo Universal de sellos postales Yvert & Tellier, Francia.

Fig. 1.-Estallido respiratorio de neutrófilos sanguíneos de pacientes con paracoccidioidomicosis crónica (n=3) y dadores voluntarios de sangre (n=12). Los neutrófilos purificados fueron desafiados con zymosán opsonizado y se registró la quimioluminiscencia en un lumiagregómetro. La actividad de los pacientes es significativamente más baja (p=0.017, prueba de Mann-Whitney) que la de los dadores normales.

* Significativamentemenor que los controles (p=0.017)