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Estructura y
función de la vena safena humana
Aspectos estructurales y
funcionales de la vena safena humana utilizada como puente
aorto-coronario en la cirugIa de revascularizaciOn miocArdica
VerOnica
Milesi1, Alejandro Rebolledo3, Alicia GOmez Alvis, Nora Sanz, Juan
Tommasi, Adolfo Drago, Jesica Raingo3, Gustavo J. Rinaldi4, Angela O.
Grassi de Gende4
Departamento de Ciencias
Biológicas. Facultad de Ciencias Exactas, UNLP, Servicio de Cirugía
Cardiovascular,Hospital San Juan de Dios, La Plata, Provincia de
Buenos Aires
1 Becaria Postdoctoral de ANPCYT
2 Becario de formación Superior de la UNLP
3 Becaria de iniciación de la UNLP
4 Miembros de la Carrera del Investigador Científico del CONICET.
Resumen
La vena
safena humana (VSH) se utiliza como puente en la cirugía de
revascularización coronaria y de otros lechos arteriales,
especialmente de miembros inferiores. Dado que los puentes de VSH
presentan un porcentaje considerable de obliteración, numerosos
estudios han investigado los factores que promoverían la producción
de la estenosis en los mismos. Este artículo describe resultados
sobre las condiciones estructurales y funcionales que confluyen para
producir la obstrucción de los puentes de VSH. Se analiza la
reactividad de la VSH a agonistas fisiológicos, incluídos los
factores contrayentes y relajantes derivados del endotelio, por su
importancia en determinar el vasoespasmo y en modificar la expresión
de factores de crecimiento tisular y/o promotores de procesos
trombóticos y ateromatosos. Se describen mecanismos involucrados en
la regulación del estado contráctil de los miocitos lisos, en
particular la actividad de canales de K+ de la membrana.
Palabras clave:vena safena humana, puente aorto
coronario, músculo liso vascular, canales de potasio
Abstract
Structural
and functional aspects of the human saphenous vein used as
aorto-coronary graft in myocardial revascularization.The human
saphenous vein (HSV) is currently used as a graft in coronary
revascularization as well as in some other vascular beds, namely those
of the inferior limbs. Since a significant proportion of HSV grafts
develop stenosis, many studies have focused on the factors that could
promote graft failure. This article reviews the results on structural
and functional features that might be concurrent in the production of
saphenous vein graft stenosis. The reactivity of HSV to several
physiological agonists is analyzed, including those derived from the
endothelium with contractile or relaxing properties, since these are
relevant inducers of graft spasm and/or modifiers of the expression of
graft factors involved in either tissue growth or
thrombotic-atherosclerotic processes. Mechanisms that regulate
vascular smooth muscle contractile state, in particular the activity
of K+ channels of the plasma membrane, are described.
Key words:human saphenous vein, aorto-coronary graft,
vascular smooth muscle, potassium channels
Dirección postal: Dra. Angela O. Grassi de
Gende, Casilla de Correo 219, Correo Central, 1900 La Plata, Argentina.
Fax: (54-0221) 4223409 e-mail: agrassi@nahuel.biol.unlp.edu.ar
Recibido: 2-IX-2000 Aceptado:
20-IV-2001
Uno de los tratamientos quirúrgicos para mejorar la irrigación
sanguínea del miocardio, publicado en 1969, utilizaba segmentos de
vena safena (VS) del mismo paciente cuyos extremos libres eran
suturados por un lado a la aorta y por el otro al vaso coronario cuyo
flujo se intentaba restablecer1. Mediante la evaluación
angiográ-fica realizada a las dos semanas de implantado el puente, un
estudio realizado entre 1971-1974 demostró que los puentes de VS de
85 pacientes operados en los dos primeros años de este período
seguían permeables en el 84% de los casos; intentando mejorar este
registro de permeabilidad se comenzó a utilizar la arteria mamaria
interna (AMI) como vaso alternativo a la VS humana, y en los dos años
siguientes del estudio se registró una permeabilidad del 99% en los
puentes arteriales de 113 pacientes2. En la experiencia de ese grupo
VS y AMI eran igualmente eficaces para restituir el flujo a los vasos
coronarios y respondían en forma similar a drogas vasoactivas
administradas en forma sistémica3. Estudios posteriores demostraron
diferencias entre estos dos tipos de vasos tanto en los resultados de
permeabilidad del puente como en los de reactividad contráctil frente
a diversos agonistas fisiológicos y farmacológicos.
En los segmentos de VS humana interpuestos en un lecho arterial se
desarrolla la ‘enfermedad del puente venoso’, patología
consistente en aterosclerosis que se inicia luego del implante y que
es responsable del 50% de las oclusiones observadas a los 10 años de
realizada la revascularización coronaria4. En la búsqueda de vasos
que mantuvieran su permeabilidad durante mayor tiempo que la VS,
diversas arterias como la radial, la gastroepiploica, la epigástrica,
la esplénica y la subescapular fueron utilizadas como puentes
adicional-mente a la AMI; sin embargo ésta última es la que presenta
la mayor permeabilidad a largo plazo, 90-100% a los 5 años para el
implante in situ y sigue siendo el vaso de primera elección para la
revascularización miocárdica4. Sin embargo, el uso de VS tiene aún
criterios de indicación en la cirugía de revascularización
miocárdica dado que, comparada con la AMI, tiene ventajas desde el
punto de vista del procedimiento quirúrgico (mayor tamaño, menor
dificultad de disección, mayor longitud útil) y funcional (menor
reactividad espas-módica).
La VS es un vaso de elección para revascularizar otros lechos
vasculares además del coronario. El tratamiento de la patología
obstructiva de miembros inferiores interponiendo puentes de VS en el
lecho arterial infrainguinal salva de la amputación a pacientes con
isquemia crítica y los provee de capacidad funcional y de una buena
calidad de vida5. Una revisión de los resultados del uso de vena
safena en la revascularización de las arterias pédicas describió un
salvataje de miembros del 78% a los 5 años en 213 pacientes6.
Otros usos de la VS han sido la reconstrucción de arterias carótidas
con aneurismas extracraneales7, la comunicación entre arteria axilar
y segmentos distales a la obstrucción de arterias carótidas
primitivas8, la colocación como puente vascular de acceso para la
hemodiálisis9, el tratamiento quirúrgico de aneurismas aórticos
tóraco-abdominales10, el tratamiento de la obstrucción de la vena
cava superior11 y la corrección quirúrgica de la deformidad del pene
en la enfermedad de Peyronie12.
Numerosos estudios «in vitro» han intentado dilucidar cuáles
aspectos estructurales y funcionales pueden incidir en el
mantenimiento de un flujo sin obstrucción cuando los segmentos de VS
son colocados como puentes en un lecho arterial. El propósito de esta
revisión es hacer una puesta al día de los conocimientos logrados
sobre estos aspectos en vena safena humana (VSH).
Aspectos estructurales
Algunos autores sostienen que el mantenimiento de la permeabilidad
de los vasos utilizados como puentes para restablecer el flujo
coronario se relaciona con la estructura anátomo-histológica del
vaso. La VSH es una vena superficial larga para la que se han
comunicado rangos de 3,1 a 8,5 mm de diámetro externo, 0,18 a 0,65 mm
de espesor parietal13 y 1,9 a 4,1 mm de diámetro interno14. De
acuerdo a estos valores los puentes de VSH son de mayor diámetro que
las arterias coronarias nativas a las cuales son suturados y esto
causa que el flujo sanguíneo se enlentezca antes de su ingreso a la
circulación coronaria favoreciendo el desarrollo de trombosis en el
vaso implantado.
El espesor de la túnica media de la VSH, formada principalmente por
fibras de colágeno y fibras dispersas de músculo liso dispuestas en
forma circular, es mayor que el de la íntima y el de la adventicia, y
ha sido propuesto que esta estructura de la túnica media es
responsable de que la pared de la VSH posea poca distensibilidad en el
rango de presiones arteriales13. Un rasgo especial de la VSH es el de
tener fibras de músculo liso longitudinales tanto en la parte interna
de la túnica media como en su parte externa, estas últimas en
ocasiones incluídas en la túnica adventicia. También las fibras de
colágeno y de elastina del subendotelio y las de colágeno de la
adventicia tienen una orientación preferencialmente longitudinal13.
Estas fibras longitu-dinales están sujetas a tracción cuando el
puente, en ubicación epicárdica, es estirado por los cambios de
volumen del corazón entre sístole y diástole. El estiramiento
longitudinal puede lesionar el endotelio e iniciar fenómenos de
oclusión, así como desencadenar procesos que conducen a cambios
estructurales del puente. En experimentos in vitro los segmentos de
VSH fueron estirados longitudinalmente y se demostró que la maniobra
aumenta la expresión de metaloproteinasas, enzimas que degradan la
matriz extracelular, y de los receptores para estas enzimas, además
de estimular la proliferación celular, especialmente en la
adventicia15. Los factores de crecimiento y las metaloproteinasas
actúan en conjunto favoreciendo la formación de la neoíntima; las
metaloproteinasas degradan la sustancia extracelular en la cual están
embebidas las células de músculo liso y las liberan del soporte que
las mantiene en un estado de latencia, con baja velocidad de
reproducción, facilitando así su migración y proliferación.
También se observó que la actividad aumentada de las
metaloproteinasas coincide con la proliferación de células de
músculo liso y con la formación de neoíntima en puentes de VS de
cerdo colocados en la circulación carotídea16. La sobreexpresión de
un inhibidor de metaloproteinasas mediante técnica de adenovirus
logró reducir el engrosamiento de la neoíntima en segmentos de VSH
cultivados17 y en vena safena de cerdo interpuesta en la circulación
carotídea18. Las metalopro-teinasas, que son sintetizadas por las
propias células de músculo liso, poseen inhibidores endógenos
producidos por células del tejido conectivo. El marimastat es un
inhibidor sintético de las metaloproteinasas y su aplicación a
segmentos de VSH cultivados durante 14 días impide el aumento de la
actividad de metaloproteinasas y el engrosamiento de la pared venosa
debido a la formación de neoíntima19.
La VS está sometida a un cierto manipuleo durante su extracción e
implante como puente, como es su distensión mediante la perfusión
con solución fisiológica a presión alta para localizar sus ramas
colaterales, ligarlas y poder seleccionar los segmentos que serán
utilizados como puentes. En VSH, distendida experimentalmente con la
misma presión que se utiliza previa a la selección del segmento a
ser implantado (350 mmHg durante 2 minutos), se describió el aumento
de la expresión del ARN mensajero para genes que inducen la
producción de factores de crecimiento celular20. La inhibición de la
expresión de estos genes en segmentos de VS de cerdo, antes de
colocarlos como puentes en la arteria carótida, disminuye la
formación de la neoíntima en los primeros meses del implante21.
El manipuleo quirúrgico podría dañar el endotelio alterando su
producción de factores relajantes. El óxido nítrico (ON), además
de producir la relajación vascular, promueve cambios que inhiben la
proliferación celular. En segmentos de VSH mantenidos en cultivo
durante 14 días, la proliferación de la íntima es reducida
significativamente con la transferencia genética de la sintetasa de
ON por adenovirus22. Por otra parte, segmentos de VSH mantenidos
durante una hora en presencia de ketotifeno, una sustancia
estabilizadora de la membrana de los mastocitos, aumentó la
expresión de la enzima que sintetiza ON sugiriendo su utilidad para
prolongar la permeabilidad de los puentes implantados23.
Una vez realizada la conexión entre la aorta y una arteria coronaria,
el flujo en el puente de VS es de tipo pulsátil, a valores de
presiones arteriales; se ha demostrado que estas dos condiciones
hemodinámicas promueven cambios histológicos y funcionales en la
pared venosa que favorecen el desarrollo de estenosis. En puentes
colocados en el lecho coronario y posteriormente extraídos por
presentar una estenosis superior al 75% en el diagnóstico
angiográfico, se observaron modificaciones típicas que se atribuyen
a la arterialización del vaso: hiperplasia de la íntima, lesiones
con placas ateroscleróticas, calcificación y trombosis. El número
de células dendríticas, que participan en los mecanismos mediante
los cuales se desarrollan las placas ateroscleróticas, fue mayor en
los puentes afectados por un grado alto de estenosis que en segmentos
de VS controles extraídas para ser implantadas como puentes femoro
poplíteos24. En los puentes de VS interpuestos en la circulación
femoral se observó mayor actividad proliferativa de células de
músculo liso en la capa media y en la zona de los microvasos de la
adventicia con respecto a la íntima25. Un estudio sobre los factores
mecánicos asociados con estos cambios estructurales demostró que el
engrosamiento de la media en venas safenas de perro interpuestas en la
carótida es producido por la deformación circunferencial debida a la
presión alta del lecho arterial y consideró este engrosamiento
homolo-gable al que ocurre en las paredes arteriales por la enfermedad
hipertensiva26. En el mismo trabajo la hiper-plasia de la íntima en
los puentes venosos fue relacionada con la disminución del esfuerzo
de roce (shear stress) debido al enlentecimiento del flujo26. En
puentes de VS que se obstruyen a la semana de implantados se ha
observado una pérdida de células endoteliales y de células de
músculo liso de la túnica media27. En un estudio de 47 pacientes
reoperados por oclusión del puente venoso se demostró que el 19% de
las oclusiones presentaba trombos fibrosos organizados y el 81%
engrosamiento miointimal, con acumulación de células espumosas y
trombos intramurales28. Otros autores han observado que la mayor parte
de las células en la estenosis primaria del puente de VS son miocitos
lisos, y al comparar con estenosis ateroscleróticas de arterias
coronarias nativas concluyeron que ambas tienen un engrosamiento
similar de la íntima, pero en la VS predomina el crecimiento de la
media29. El estudio de puentes venosos sin y con angioplastia ha
demostrado que las lesiones que presentan son similares; en base a
esta observación se postuló que el tejido del puente está en un
estado “reestenótico” del mismo tipo que el desarrollado por los
vasos luego de la angioplastia y que la injuria que ésta puede
ocasionar en ellos implica una mínima acentuación del mismo30.
La deformación circunferencial pulsátil induce cambios en la
expresión genética dirigidos a adaptar al segmento a las nuevas
condiciones de flujo pero que a la vez conducen al desarrollo de la
patología del puente venoso. La colocación experimental de un “encamisado”
de malla metálica sobre la superficie externa del puente impide su
deformación circunferencial y evita tanto los cambios precoces en la
expresión genética de facto- res que favorecen las modificaciones de
la pared del puente como el desarrollo tardío de hiperplasia en la
íntima31.
Los diferentes factores descriptos producen cambios estructurales en
los puentes venosos implantados que reducen su permeabilidad en forma
progresiva. Una evaluación de pacientes con revascularización
miocárdica publicada en 1989 describió oclusión desarrollada en el
50% en los puentes venosos a los 10 años de implantados32. En 1998 un
estudio con evaluación angiográfica de implantes vasculares, a los
dos años de ser colocados en 91 pacientes con 194 puentes arteriales
y 204 puentes venosos, demostró una persistencia de permeabilidad en
el 92% de los primeros y en el 87% de los segundos33. En un estudio
multicéntrico la oclusión precoz de puentes venosos en 703 pacientes
se estimó en alrededor del 10%34.
Aspectos funcionales de la VSH
Otro factor que es considerado como desencadenante de mecanismos
que llevan a la producción de ateroscle-rosis es el vasoespasmo35. La
injuria del vasoespasmo se atribuye a que la contracción del músculo
liso de la capa circunferencial produce estenosis que altera el flujo
y consecuentemente daña al endotelio. Por otra parte, la contracción
del músculo liso longitudinal daña por tensión a la túnica
íntima, especialmente en los sitios de ramificación. El daño del
endotelio es, como lo señalamos para la injuria por el manipuleo
quirúrgico, un paso inicial en la producción de cambios
estructurales y funcionales en la pared vascular que conducen a la
oclusión del vaso por placas de ateroma. Estudios en diferentes
arterias y en diferentes especies, incluída la humana, han descripto
lesiones en las túnicas íntima y media luego de la producción de
vasoespasmos. En pacientes con angina inestable se han identificado
mediante angioscopía lesiones de la íntima posteriores al
vasoespasmo demostrado por arteriografía. Por otra parte, resultados
de estudios experimentales36 y clínicos37 indican que la
administración de antagonistas cálcicos atenúa la producción de
vasoespasmo en vasos humanos36 y este efecto aumenta la regresión y/o
reduce la presentación de lesiones de aterosclerosis en arterias
coronarias37. Numerosos factores de riesgo para el desarrollo de
aterosclerosis tienen como denominador común el estimular la
reactividad vascular in vivo35. En nuestro laboratorio hemos estudiado
la incidencia de la hipertensión arterial sobre la reactividad
contráctil de la VSH; los resultados obtenidos muestran que segmentos
venosos de pacientes con antecedentes de hipertensión arterial, con
respecto a los de pacientes normotensos, tienen una respuesta
contráctil mayor cuando son estimulados por noradrenalina (NA) y por
despolarización de la membrana celular38; estos resultados sugieren
que la hipertensión arterial puede ser un factor de riesgo en el
desarrollo de obstrucción en los puentes venosos por poseer éstos
mayor actividad espasmódica.
Mecanismos de contracción en el músculo liso vascular
En la Figura 1 se esquematizan los mecanismos mediante los cuales una
célula de músculo liso vascular se puede contraer y se señala la
activación de algunos de ellos por vasoconstrictores fisiológicos al
unirse a sus receptores de membrana.
El aumento del Ca2+ intracelular, fenómeno desenca-denante de la
contracción, se puede producir porque: 1) entra desde el medio
extracelular a través de canales y transportadores, 2) lo liberan
depósitos intracelulares a través de canales o 3) se inhiben
transportadores activos que lo expulsan hacia el exterior o hacia
depósitos internos.
Dependiendo del aumento del Ca2+ intracelular se fosforila una
proteína reguladora de la contracción llamada cadena liviana de la
miosina (MLC) cuya desfosforilación la produce una fosfatasa. El
nivel de contracción depende de cuánta MLC hay fosforilada,
determinada por la concentración de calcio intracelular y por la
actividad de su fosfatasa. El desarrollo de fuerza está entonces
asociado a los mecanismos que permiten aumentar el Ca2+ intracelular e
inhibir la actividad de la mencionada fosfatasa, mientras que la
relajación está asociada a los mecanismos que permiten disminuir el
Ca2+ intracelular y aumentar la actividad de la fosfatasa.
Varios de los agonistas con efectos vasoconstrictores sobre la VSH se
unen a sus receptores específicos pero poseen en común al menos una
vía de señalización intracelular para modificar el estado
contráctil de los miocitos lisos, la que resulta de la activación de
la fosfolipasa C (PLC) de la membrana. Al estimularse la actividad de
esta enzima aumentan en el citosol la concentración de inositol
trifosfato, que abre canales de Ca2+ en el retículo sarcoplásmico, y
de diacilglicerol, que activa una proteína quinasa C, inhibidora de
la fosfatasa de la MLC. Por otra parte, los agonistas
vasoconstrictores pueden tener un componente de entrada de Ca2+ desde
el medio extracelular al citosol mediado por alguna de las vías
alternativas de ingreso de Ca2+ a la célula que se muestran en la
Figura 1.
No se consideran en este esquema intercambiadores iónicos que regulan
el pH intracelular y que pueden determinar cambios en la contracción
muscular, tema que ha sido recientemente revisado por Cingolani y
col.39
Catecolaminas y sustancias coliberadas en la neurotransmisión
noradrenérgica: El puente de VSH implantado puede ser estimulado por
la adrenalina (A) y la noradrenalina (NA) circulantes de origen
endógeno o exógeno. En la VSH la respuesta vasoconstrictora a las
catecolaminas está mediada por receptores adrenérgicos de tipo a1 y
a240. La estimulación por campo eléctrico de segmentos de VSH
produce liberación de neurotrans-misores presentes en las terminales
nerviosas simpáticas del vaso. Estas contracciones y las inducidas
por exposición de los segmentos de VSH a NA resultaron limitadas en
su desarrollo por la liberación de ON desde el endotelio41.
Junto con la NA se almacenan en las terminales nerviosas simpáticas
dos sustancias vasoconstrictoras, el ATP y el neuropéptido Y (NPY),
las cuales pueden también ser liberadas por la estimulación
eléctrica. En la VSH, 50 nM de NPY potencia las contracciones
producidas por NA por inducir la liberación de troboxano A2 (TXA2)
desde el endotelio42. Con respecto al agonista ATP, la VSH tiene
receptores del tipo P2X1 y P2X7, y ambos están involucrados en la
respuesta contráctil a este neurotransmisor43.
Angiotensina II : el puente venoso implantado puede ser contraído
por la angiotensina II circulante y posiblemente por angiotensina II
sintetizada en la pared de la VSH, ya que en otros tipos de venas
humanas se ha comprobado la producción local de este
vasoconstrictor44. Segmentos de VSH, responden con contracciones
máximas similares a angiotensina II y a sus dos metabolitos,
angiotensina III y angiotensina IV; sin embargo, la sensibilidad a
angiotensina II es 16 veces mayor que a angiotensina III45. En el
mismo estudio se demostró que los receptores que median el efecto
vasoconstrictor son del tipo AT1 y que la taquifilaxia que se
manifiesta para la angiotensina II no se produce en el caso de sus dos
metabolitos. Los autores que demostraron que la inhibición del
cotransporte Na+/K+/2Cl- con furosemida impide el desarrollo de las
contracciones por angiotensina II en segmentos de VSH46 sugirieron un
efecto beneficioso con el uso de esta droga para mantener la
permeabilidad de los puentes implantados. El uso de losartan, un
antagonista de los receptores de angiotensina del tipo AT1, reduce la
respuesta vasoconstrictora a angiotensina y, con menor potencia, a un
agonista de receptores de TXA2 en VSH47.
Endotelina: El péptido endotelina producido por las células
endoteliales contrae la VSH al unirse a receptores de tipo ETA y ETB
ubicados en las células de músculo liso; las células endoteliales
de la VSH expresan receptores de tipo ETB48. Existe una diferencia de
género en la expresión de estos receptores siendo la relación
ETA/ETB de 3:1 en el hombre y de 1:1 en la mujer, y la respuesta
contráctil dos veces mayor en el hombre que en la mujer48. Estos
resultados pueden justificar la mayor frecuencia de obstrucción de
los puentes venosos en el hombre con respecto a la mujer en relación
con la mayor respuesta contráctil a ET1 mediada por receptores ETA en
el sexo masculino. En la VSH no hay alteración en la expresión de
los receptores a endotelina ni modificación en la relación ETA/ETB
en la túnica media de puentes implantados con respecto a segmentos
venosos controles49; en cambio se comprobó que la sensibilidad a la
endotelina aumenta con la edad del puente y lo hace especialmente
sensible a los niveles aumentados de ET1 presentados por los pacientes
con enfermedad cardiovascular. Una particularidad de la VSH es la de
ser más sensible a la contracción evocada por ET1 que las arterias
mamaria interna, femoral y gastro-epiploica humanas50. La sensibilidad
a ET1 de anillos de VSH no es modificada por la remoción del endo-
telio51.
Vasopresina (AVP): este agonista contrae segmentos de VSH por
activar receptores de tipo V1, siendo este efecto vasoconstrictor 10
veces menor que el de una concentración equimolar de NA. La
contracción no está limitada por la liberación de ON pero sí por
liberación endotelial de prostaciclinas52.
Serotonina: la respuesta máxima a la 5-HT en segmentos de VSH es
similar a las de fenilefrina, NA y U46619, un análogo del TXA253. La
desendotelización de los anillos de VSH ha dado resultados
contradictorios con respecto a su influencia sobre la contracción
producida por 5-HT ya que por un lado se demostró que no la aumenta54
y por otro que sensibiliza y aumenta la respuesta máxima a este
agonista55.
En nuestra experiencia, los segmentos de VSH que han sido distendidos
para la preparación quirúrgica se contraen por: alto potasio
externo, NA, A, ET1, AVP e inhibidores de los canales de potasio39,
56, 57.
Vasodilatadores fisiológicos: La Figura 2 es un esquema de los
mecanismos que utilizan los diferentes factores derivados del
endotelio para producir relajación del músculo liso vascular.
Tres factores relajantes derivados del endotelio, el ON, la
prostaciclina I2 (PGI2) y el factor hiperpolarizante (EDHF) han sido
identificados como moduladores de la función contráctil en la VSH.
La producción de estos factores relajantes por el endotelio es
incierta en las venas safenas sometidas al manipuleo quirúrgico de
extracción, distensión previa al implante e implante, ya que el
endotelio es sensible a la injuria mecánica resultante de estas
maniobras. La acetilcolina, que libera ON del endotelio, relaja en un
22% las contracciones producidas por NA en segmentos de VSH58. El
efecto relajante de acetilcolina sobre las contracciones producidas
por la fenilefrina es antagonizado por el pretratamiento con
lipoproteínas de baja densidad oxidadas (LDL-ox)55. Recientemente se
demostró que segmentos precontraí-dos de VSH y de arteria mamaria
humana son relajados en forma similar por un derivado permeable de
GMPc59. Estos resultados sugieren que la VSH tiene mecanismos de
respuestas al GMPc de igual potencia que la arteria mamaria humana.
Sin embargo el mismo trabajo reportó niveles de GMPc basales y
estimulados con acetilcolina o nitroglicerina significativamente
menores en VSH que en arteria mamaria humana59. El efluente de la
perfusión de segmentos de VSH y de arteria mamaria humana relaja
vasos coronarios “in vitro” y esta respuesta se inhibe con la
desendotelización y el tratamiento con inhibidores de la síntesis de
ON60.
Otra sustancia fisiológica que tiene efectos relajantes por producir
ON es la bradiquinina para la cual se ha descripto capacidad de
inhibir las contracciones inducidas por NA y por ET1 en la VSH51.
Los miocitos lisos de la VSH tienen receptores para péptido
natriurético atrial y para péptido natriurético de tipo C; ambos
aumentan la actividad de la guanilato ciclasa y elevan los niveles de
GMPc intracelular, siendo la respuesta mayor al péptido natriurético
C61.
La relajación dependiente de ON inducida por histamina en arterias
mamaria interna y gastroepiploica humanas no se produce en la VSH;
este vaso responde a la histamina contrayéndose sin que que la
desendo-telización modifique su respuesta62.
La producción de PGI2 también ha sido comprobada en células
endoteliales y en células de músculo liso de VSH. En forma similar a
lo descripto para ON, la VSH produce menos prostaciclinas que las
arterias mamaria interna63 y gastroepiploica64.
Los canales de K+ en la VSH
Los canales de K+ de la membrana del músculo liso vascular pueden
controlar el valor del potencial de membrana (Vm) ya que permiten el
paso de corrientes salientes de K+ que llevan cargas positivas fuera
de la célula y por lo tanto tienden a repolarizar o hiperpolarizar la
membrana celular. Como los canales de Ca2+ operados por voltaje se
abren si la membrana se despolariza y se cierran si la membrana se
repolariza, la despola-rización producida por el bloqueo de los
canales de K+ contrae el músculo liso y la repolarización causada
por activación de los canales de K+ relaja el músculo liso. Varios
tipos de canales de K+ han sido identificados en las células de
músculo liso vascular: los activados por el aumento del Ca2+
intracelular (KCa), los activados por la disminución del ATP
intracelular (KATP), los activados en forma tardía por la
despolarización (KDR) y los activados por la hiperpolarización (KIR)
(Figura 2). En vasos humanos se han identificado corrientes llevadas
por canales de KCa en arteria mesentérica65 y coronaria66, y en vena
safena56.
Mediante estudios de canal único se identificó en VSH un canal de
alta conductancia (226 pS) sensible a la concentración de Ca2+
intracelular, a tetraetilamonio (TEA) y a iberiotoxina (IBTX), un
bloqueante específico de canales de K+ de tipo KCa67. El mismo
trabajo demostró que segmentos intactos de VSH contraídos con NA
desarrollan más contracción cuando se bloquean estos canales con TEA
0,1-3 mM; estos resultados indican que el eflujo de K+ a través de
este tipo de canales regula el potencial de membrana limitando la
despolarización y por lo tanto el influjo de Ca2+ a través de
canales activados por voltaje67.
En nuestra experiencia los anillos de VSH se contraen por exposición
a TEA 0,1 mM y a IBTX. Hemos demostrado, utilizando la técnica de “patch-clamp”
en configuración de célula entera, que el 40% de la corriente total
que fluye por la membrana de los miocitos lisos aislados de VSH es
sensible a IBTX, y que este bloqueante específico despolariza las
células de músculo liso de VSH en aproximadamente 30 mV56. Estos
resultados en su conjunto muestran que en VSH los canales KCa
mantienen el Vm en estado de reposo y consecuentemente regulan el
estado contráctil del segmento venoso.
Otros estudios han descripto la participación de éste y otros tipos
de canales de K+ en respuestas contráctiles de VSH a diversos
factores. Ha sido sugerido que la mayor presión de perfusión
despolariza las células de músculo liso vascular; esta
despolarización activaría precozmente a canales de K+ del tipo KDR y
simultáneamente permitiría el influjo de Ca2+ por los canales de
Ca2+ activados por voltaje; el aumento del Ca2+ intracelular activa
canales de KCa induciendo una corriente que repolariza la membrana y
favorece la relajación. En base a este mecanismo, el bloqueo de los
canales KDR y KCa, potencia la respuesta contráctil al aumento de la
presión de perfusión68. Un efecto opuesto se describió por
activación de los canales de KATP con cromakalim; el aumento del
eflujo de K+ resultante inhibió el desarrollo de fuerza inducido por
NA o 5-HT en VSH y este efecto fue suprimido por la exposición a
glibenclamida, un bloqueante específico de estos canales KATP69.
Como se muestra en la Figura 2 la activación de los canales de K+ es
uno de los mecanismos por los cuales el ON produce relajación del
músculo liso vascular65. Dado que tanto la acetilcolina, que produce
liberación de ON desde el endotelio, como el nitroprusiato, que es
una fuente exógena de ON, son capaces de relajar la VSH53,58 es
posible postular que en este vaso habría canales de K+ susceptibles
de ser activados directamente por ON o indirectamente por el aumento
en la concentración de GMPc que produce el ON, para producir su
relajación o inhibir sus respuestas vasoconstrictoras. De manera que
las contracciones de VSH inducidas por agonistas que simultáneamente
liberan ON pueden ser potenciadas por el bloqueo de los canales de K+.
Recientemente se ha propuesto que el EDHF es el ión K+ que efluye de
las células endoteliales a través de canales de KCa70. Este aumento
de K+ en el espacio extracelular que rodea a las células de músculo
liso activa tanto a los canales de K+ rectificadores anómalos, como a
la Na+,K+-ATPasa, causando en ambos casos hiperpolarización de la
membrana (Figura 2). En la VSH se ha demostrado que en los segmentos
sometidos a distensión no hay producción de EDHF, atribuyéndose a
la ausencia de este factor relajante que el Vm de las células de
músculo liso sea menos negativo en los segmentos distendidos71.
Agradecimientos: Los autores agradecen la eficiente
colaboración técnica de la Srta. Silvia Salemme. Este trabajo se
realiza con apoyo económico de los subsidios PIP 4708 de CONICET y
PICT 0263 de la ANPCYT.
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Fig. 2.– Esquema de una célula de músculo liso vascular
indicando los mecanismos mediante los cuales los factores relajantes
derivados de endotelio pueden producir disminución del calcio
intracelular y relajación involucrando a diversos tipos de canales de
potasio, a la Na+,K+-ATPasa y a canales de Ca2+ en la membrana
plasmática. GMPc= guanosil monofosfato cíclico; AMPc= adenil
monofosfato cíclico. El eflujo de K+ a través de los canales K y de
la Na+,K+-ATPasa hiperpolariza la célula e inhibe la entrada de Ca2+
dependiente de la despolarización. En los miocitos lisos la proteína
quinasa dependiente de AMPc (PKA) fosforila el canal de Ca2+ operado
por voltaje e inhibe la entrada de Ca2+.
Fig. 1.– esquema de una célula de músculo liso vascular
indicando algunos mecanismos mediante los cuales agonistas
fisiológicos pueden aumentar la concentración de Ca2+ intracelular y
el nivel de fosforilación de las cadenas livianas de la miosina
(MLC); ambas condiciones promueven que el miocito liso pase del estado
de relajación al de contracción. Rc= receptor; PROT G= proteína G,
que acopla el receptor unido a un agonista con enzimas de membrana.
PLC= fosfolipasa C, que degrada fosfoinosítidos de membrana. IP3=
inositol trifosfato, producto de la degradación de fosfoinosítidos
que activa canales de Ca2+ del retículo sarcoplásmico. DGA=
diacilglicerol, producto de la degradación de fosfoinosítidos que
activa la proteína quinasa C (PKC); esta enzima inhibe a la fosfatasa
que desfosforila a la MLC. Los mecanismos que permiten la entrada de
Ca2+ al citosol están ilustrados en la mitad superior de la célula y
aquéllos que extruyen Ca2+ del citosol en la inferior.
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