8° CONGRESO INTERNACIONAL DE MEDICINA INTERNA
del Hospital de Clínicas
Buenos Aires, 28-31 agosto 2000
TUBERCULOSIS
Coordinadora: ANA MARIA PUTRUELE
Situación de la
tuberculosis en la República Argentina
Alberto Marchese
Mortalidad por tuberculosis
Magnitud del Problema
Durante 1998 se notificaron 1150 muertes asociadas a tuberculosis lo
que representa una tasa de 3.2 por 100.000 habitantes. Estas
defunciones también incluyen la asociación con VIH que representó
15% (178 casos*) del total de muertes. (*no incluye los casos
asociados de Capital Federal ya que no remitió esa información)
La tasa de mortalidad por tuberculosis de Argentina es un promedio
nacional y existen marcadas diferencias entre las jurisdicciones,
con un rango que va desde 0.95 por 100.000 para Tierra del Fuego
hasta 13.5 por 100.000 para la provincia de Jujuy, cifra esta
última, 4 veces mayor al promedio nacional.
De las 24 jurisdicciones 15 (62.5%) presentaron tasas inferiores al
promedio nacional. En los 9 restantes las tasas fueron similares o
superiores a la media nacional.
A pesar de estas grandes diferencias la brecha entre tasas extremas
se redujo, en el año 1980 la tasa más alta (Chaco) era 18 veces
superior a la de menor valor (La Pampa) mientras que en 1998 la tasa
de Jujuy es 14 veces superior a la de Tierra del Fuego
Tendencia de la Mortalidad
Entre 1980 y 1998 las muertes por tuberculosis sin asociación con
VIH se redujeron de 1.716 a 972 lo que representó un descenso del
43,2%. En este mismo período la tasa se redujo un 55.6% de 6.1 a
2.7 por 100.000 habitantes. El mayor descenso se produjo en el
período 1980-1985 donde el número de muertes descendió un 36.3% y
la tasa un 41.6%. A partir de 1985 el descenso se hizo más lento,
reduciéndose el número de muertes un 10.9% y la tasa un 24.6%. Por
otro lado las muertes por TBC asociadas a VIH aumentaron casi 18
veces desde que comenzaron a notificarse en 1988 (10 en 1988 y 178*
en 1998. (*no incluye los casos asociados de Capital Federal ya que
no remitió esa información)
Distribución por edad
La comparación de las tasas de mortalidad por tuberculosis
específicas por edad, muestra un descenso en todos los grupos
etáreos entre 1980-1998. Si se considera todo el período, el
descenso en los grupos hasta 44 años es superior al 70% (73.0% para
los grupos de <15 y 15 a 29 y 72.3% para los de 30-44), mientras
que en los dos restantes las reducciones fueron 42.7% para el grupo
de 45 a 64 años y 52.3% para los mayores de 65. Si se divide el
período en dos partes, el mayor descenso se produjo entre 1980 y
1990 con porcentajes de 74.7%, 57.2%, 48.2%, 31.1% y 34.0% para cada
grupo. Entre 1990 y 1998, los descensos fueron menos importantes en
los grupos extremos (3.7% en <15, 36.7% para los de 15-29 y 16.2%
para los mayores de 65 años) En los otros dos grupos el descenso
fue similar al período anterior (46.1 y 30.3 para el grupo de 30-44
y 45-64 respectivamente) Si al análisis se le agregan los casos con
asociación de tuberculosis con VIH, las reducciones son mucho
menores, sobre todo para el grupo de adultos jóvenes. En el grupo
de 15-29 años, la reducción entre 1980 y 1998 fue del 45.8%,
observándose un aumento entre 1990 y 1998 de casi el 27%.
Notificación de casos de tuberculosis
Magnitud del Problema
Durante 1998 se notificaron 12.276 casos nuevos de tuberculosis en
toda la República Argentina, lo que representó una tasa de 34.0
casos por cada 100.000 habitantes. Esta tasa, si bien es inferior a
la de otros países de América como Bolivia o Perú, es 2.6 veces
superior a la tasa de Cuba y 5 veces más alta que la de Estados
Unidos.
El 75% de los casos de tuberculosis (9352) son notificados por 7
Jurisdicciones: Buenos Aires, Salta, Ciudad de Buenos Aires, Santa
Fe, Jujuy, Chaco y Córdoba. En todas ellas el número de casos es
superior a 400; y estas jurisdicciones concentran el 70% de la
población del país. Al igual que en la mortalidad, existen
marcadas diferencias en la tasa de notificación entre las distintas
jurisdicciones. La mayoría de las provincias (15, es decir el 63%
del total), tiene tasas de notificación menores que el promedio
nacional. La cifra más baja correspondió, en 1997-98, a la
provincia de San Luis, con 14.3 casos de tuberculosis notificados
por cada 100.000 habitantes; En las provincias de Jujuy y Salta se
registraron tasas de notificación superiores a 90 casos por 100.000
habitantes, casi tres veces más que el promedio nacional. Para la
provincia de Chaco, que se encuentra en tercer término, la tasa fue
de 59 casos por 100.000 habitantes. Por último, Buenos Aires,
Corrientes, Formosa y Santa Cruz presentaron tasas intermedias,
entre 37 y 55 por 100.000 habitantes. A pesar de los valores
importantes de las tasas de notificación, la desigualdad entre las
provincias con mayor y menor tasa de notificación se estrechó
entre los bienios 1980-1981 y 1997-1998, lo que significa que la
brecha entre provincias se redujo. En el bienio 1980-1981 la
provincia con mayor tasa tenía un valor 8.7 veces más alto que la
provincia con menor tasa (Jujuy y La Rioja respectivamente). En
contraste, en el bienio 1997-1998, la provincia con mayor tasa
(Jujuy) tenía una cifra 7 veces superior que la provincia con menor
tasa (San Luis)
Tendencia de la notificación de casos de tuberculosis
Entre 1980 y 1998 el número de casos de tuberculosis notificados
se redujo de 16.406 a 12.276 lo que representa un descenso del
25.2%. En este mismo período la tasa se redujo un 44.5% de 61.3 a
34.0 por 100.000 habitantes. Sin embargo este descenso no fue
homogéneo.
Entre 1980 y 1983, la tendencia fue estable (aproximadamente 17.000
casos de tuberculosis anuales). A partir de 1983 y hasta 1987 se
produce el mayor descenso en la notificación, siendo la velocidad
de descenso 8.4% anual promedio. El número de casos de tuberculosis
se redujo un 22.7% en este período y la tasa de notificación un
24.4%. Entre 1987-1991 la velocidad de descenso disminuyó, y entre
1991 y 1993, la notificación de casos aumentó de 12.181 a 13.914.
A partir de 1993 la tasa de notificación reinicia su descenso y
hasta 1998, el número de casos notificados de tuberculosis
disminuyó 11.8%, y la tasa de notificación por cada 100.000
habitantes disminuyó 17.7%.
Situación
epidemiológica de TBC Jujuy
Silvia Estrada
Introducción
La provincia de Jujuy está ubicada en la región noroeste de la
República Argentina, limitando al norte con la República de
Bolivia, sur y este con la provincia de Salta y al oeste con Chile.
Es un territorio de 53.219 km2. La población es de aproximadamente
512.329 habitantes, según censo 1991, representando el 1.6% de la
población del país, distribuida en un 81% en zonas urbanas y el
19% en áreas rurales.
El porcentaje de población con NBI (Necesidades Básicas
Insatisfechas), es del 34.39% de la población total de la
Provincia, oscilando según distintas regiones entre un 8.4% a un
65%
Estructura sanitaria
La Provincia de Jujuy está dividida en 4 zonas sanitarias bien
definidas, subdivididas en 17 Areas Progra-máticas con un Hospital
cabecera y Puestos de Salud dependientes de ellos.
Diagnóstico de situación de la TBC
En 1998 la provincia de Jujuy notificó 552 casos de Tuberculosis
con una tasa de 96.84, la mas alta del país. El número de casos
representa el 4.5% del total de casos del país.
La evolución de la notificación de casos de TBC en Jujuy desde
1980 muestra un patrón de descenso constante, del 4.5% anual
promedio en todo el período. Esta velocidad de descenso representa
una reducción del número de casos del 44.1 entre 1980 y 1999. No
se registraron casos de meningitis de 0 a 4 años desde el año 1997
a la fecha.
Existe una buena confirmación bacteriológica de los casos
pulmonares, la mayoría de los cuales son directos (+), lo que se
interpreta como un trabajo óptimo de la red de Laboratorios de la
Provincia, o también por la existencia de muchos pacientes
bacilíferos en la región
Con respecto a la localización, el 81% es pulmonar y el 19% de
localización extrapulmonar, destacándose de esta última, las TBC
pleurales, renales y ganglionares, siendo las otras localizaciones
menos frecuentes
La distribución por sexo es de 47% para el sexo femenino y 53% para
el sexo masculino. Con respecto a la nacionalidad, tenemos un 17% de
extranjeros (pacientes todos de nacionalidad boliviana) y el 83% de
argentinos, porcentaje que se mantiene en los últimos años, con
pequeñas variaciones.
En el año 1999 se observa una disminución de la confirmación
bacteriológica por examen directo, aumentando la proporción de
cultivos positivos
De los 469 casos pulmonares registrado para ese periodo, 278 fueron
directos positivos, 93 confirmados por cultivo, 51 no investigados y
48 negativos.
La confirmación bacteriológica en mayores de 15 años fue del 85%
cifra muy superior al promedio nacional que es de aproximadamente el
65%
La media de la tasa de mortalidad por tuberculosis en Argentina es
de 3.2 por 100.000 hab., para la Provincia de Jujuy es de 13.5 por
100.000, cifra esta última cuatro veces mayor al promedio nacional
Análisis por cohorte
Durante el 2º semestre de 1998, para un total de 316 pacientes
se observa un 85% de pacientes curados, habiendo fallecido el 4%,
registrándose el 1% de fracasos, un 5% de abandonos y un 2% de
traslados.
Con respecto a la modalidad de tratamiento, el Programa Provincial
adopta la modalidad de tratamiento supervisado o bajo observación
directa. En esta Cohorte en el 78% el tratamiento fue supervisado,
el 22% autoadministrado.
Analizando la cohorte del 1º trimestre del 1999, sobre un total de
123 pacientes se nota una disminución de porcentaje de curados,
persistiendo un porcentaje de abandono del 5%. En cuanto a la
modalidad de tratamiento se observa una disminución en el numero de
tratamientos directamente observados.
Bibliografía
1. Normas Técnicas 1999. Tuberculosis. ANLIS Dr. Carlos G.
Malbrán. INER Emilio Coni.
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4. Programa Provincial de Control de la Tuberculosis. Jujuy
5. Nuevos Paradigmas en la Dirección en los Programas de Control de
la Tuberculosis. Lima. Perú. 1999.
Utilidad práctica de
los métodos diagnósticos bacteriológicos
María Elena Palermo
La tuberculosis es uno de los principales problemas de salud
pública mundial. Por este motivo, para el año 2000 la OMS se ha
propuesto “curar el 85% de los casos nuevos con baciloscopia
positiva y detectar el 70% de los casos existentes”.
La clave para lograr este objetivo es la detección de los casos
infecciosos y la aplicación y cumplimiento de una terapia efectiva,
para lograr la cura de los enfermos y eliminar las fuentes de
contagio en la comunidad. El diagnóstico absoluto de tuberculosis
consiste en la recuperación por medio del cultivo de los miembros
del complejo M. tuberculosis a partir de muestras clínicas.
La baciloscopia consiste en la visualización de bacilos
ácido-alcohol resistentes por medio de la coloración de
Ziehl-Neelsen o microscopia fluorescente. Es una herramienta
irremplazable para la detección de los casos infecciosos de
tuberculosis, ya que permite actuar rápidamente: aislar al
paciente, instaurar el tratamiento adecuado, controlar a los
contactos y monitorear el tratamiento. La sensibilidad depende del
número de bacilos presentes en la muestra. Por este motivo, es muy
útil en la detección de los casos avanzados de tuberculosis
pulmonar, pero generalmente no detecta los casos de tuberculosis
pulmonar incipiente, infantil y extrapul-monares. No permite la
diferenciación entre las distintas especies de micobacterias; sin
embargo, cuando la incidencia de micobacteriosis es baja –como
ocurre en nuestro país especialmente en pacientes
inmunocom-petentes– tiene una alta especificidad para el
diagnóstico de la tuberculosis.
El cultivo, además de ser más sensible que la baciloscopia,
permite la identificación de las especies y la realización de las
pruebas de sensibilidad a los antibióticos. Los métodos
convencionales de cultivo utilizan distintos medios sólidos y
líquidos. La detección de un cultivo positivo está dada por la
aparición de colonias en los medios sólidos y la turbidez en los
medios líquidos. Como la mayoría de las micobacterias de
importancia clínica son de crecimiento lento, el inconveniente de
estos métodos radica en el retraso en el diagnóstico. Existen
sistemas que permiten disminuir el tiempo necesario para la
detección de un cultivo positivo. Son sistemas visuales,
semiautomatizados o automatizados de lectura precoz, que determinan
la multiplicación del bacilo por aumento del consumo de O2 o
producción de CO2. Estos equipos pueden ser radiométricos,
colorimétricos o fluorométricos. El mayor inconveniente de estos
métodos es que, por su elevado costo, son de difícil
implementación en países en desarrollo, que son los que tienen
más alta prevalencia de tuberculosis. El BACTEC 460 es un método
radiométrico que tiene una gran sensibilidad y rapidez en la
detección de casos. Sin embargo, presenta algunas desventajas con
respecto a los otros métodos de lectura precoz: utiliza elementos
radioactivos, no es automatizado –con el consiguiente aumento de
la carga de trabajo– y emplea una técnica de lectura invasiva que
posibilita la contaminación cruzada. En los sistemas no
radioactivos, la recuperación y el tiempo de detección es similar,
pero tienen la ventaja de ser automatizados y de lectura no
invasiva, disminuyendo el riesgo de contaminaciones cruzadas; tienen
la desventaja de no estar estandarizados para realizar pruebas
rápidas de sensibilidad. Para lograr una mayor recuperación de
micobacterias, se recomienda la utilización simultánea de medios
de cultivo sólidos y líquidos.
Bibliografía
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mycobacteria from clinical specimens. J Clin Microbiol 1997; 35:
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Nuevos métodos de
diagnóstico. Recursos para identificar los bacilos y determinar su
sensibilidad a los antibióticos
Lucía Barrera
La mayor dificultad para confirmar el diagnóstico de
tuberculosis se presenta cuando los bacilos son escasos en la
lesión y, más aún, si están encerrados, tal como en los casos
incipientes pero también en algunas localizaciones graves de la
enfermedad. Estos bacilos raramente pueden ser vistos en el examen
microscópico y con baja frecuencia son aislados por cultivo. Aun si
el cultivo es fructífero, se requiere más de un mes para
visualizar el desarrollo de unos pocos microorganismos, longevos y
de lenta multiplicación. La demora para la detección retarda la
posterior identificación del germen y su prueba de sensibilidad a
los antibióticos, necesarias si existen factores de riesgo para una
micobacteriosis o resistencia a los quimioterápicos.
Desde que fue posible multiplicar segmentos de ácidos nucleicos en
un tubo de ensayo, se intentó amplificar los que son propios del
bacilo, con el fin de sustentar el diagnóstico de la tuberculosis
que no puede ser confirmada por baciloscopia. Varios laboratorios
aplicaron distintos métodos, identificados por las siglas de sus
nombres en inglés que aluden a enzimas o sistemas que utilizan:
PCR, RT-PCR, TMA, LCR, QßRA, SDA. Sometidos a evaluación
internacional, resultaron insatisfactorios. La industria compró
patentes, invirtió en el perfeccionamiento y logró mejorar la
precisión con un concomitante aumento de costos. Equipos de última
generación incrementaron significativamente la potencia para
detectar bacilos en muestras con baciloscopia negativa, hasta
producir señal en el 65-80% de las que luego resultan con cultivo
positivo. Pero aún no eliminaron falsos resultados positivos
resultantes de la contaminación con amplicones (segmentos
multiplicados) que fácilmente pueden salir de un vial cuando es
abierto, permanecer en el ambiente del laboratorio, introducirse en
un otro vial con una nueva muestra a investigar y originar en ella
una señal positiva aun cuando no contenga bacilos. Con estrictas y
costosas condiciones de trabajo, se registra un 2-3% de falsos
resultados positivos pero pueden llegar a niveles inaceptables en
situaciones más laxas. Así, un resultado discordante de la
amplificación de ácidos nucleicos no debería modificar la
conducta médica frente al paciente con baciloscopia negativa. Si la
sospecha clínica de tuberculosis es alta, no es lógico dejar de
administrar tratamiento antituberculoso por una prueba de
amplificación negativa, sabiendo que la sensibilidad no es del 100%
en estos casos. Si la sospecha clínica de tuberculosis es mínima,
se dudará en instituir tratamiento por un resultado de la prueba
positivo, considerando que en ese grupo de pacientes la probabilidad
de que tengan tuberculosis es baja y próxima a la de un falso
resultado positivo.
La FDA (EE.UU.) está considerando los avances recientes, pero
todavía mantiene su criterio de hace 5 años: aprobó un par
equipos de origen comercial que amplifican ácidos nucleicos, sólo
para identificar el bacilo de la tuberculosis en muestras
respiratorias con baciloscopia positiva de pacientes vírgenes de
tratamiento, y para ser utilizados en conjunto con el cultivo. En
efecto, la amplificación resultó muy útil para determinar si los
bacilos vistos en el microscopio, o detectados precozmente en un
medio de cultivo pertenecen al complejo Mycobacterium tuberculosis
o, por ejemplo, al complejo M. avium-intra-cellulare (la
micobacteria oportunista más frecuente). Sin riesgo de
contaminación con amplicones, pero con más retardo cuando el
cultivo es abundante, se puede hacer esta distinción utilizando
sondas (segmentos específicos de ADN marcadas que pueden hibridarse
con los del bacilo), o con alguna prueba bioquímica sencilla. Esta
caracterización es normalmente innecesaria para pacientes
inmunocompetentes, pero muy útil en el caso de pacientes con SIDA
entre quienes es más probable que ocurra una micobacteriosis, con
serias consecuencias por la demora en la administración del
tratamiento específico, y complicaciones que determinen la
internación, circunstancia en la que se debe disponer rápidamente
el aislamiento respiratorio del paciente si está expectorando
bacilos de la tuberculosis.
Para prevenir en lo posible el fracaso terapéutico, es procedente
conocer el perfil de sensibilidad de bacilos que afectan a pacientes
con historia de tratamiento irregular o incompleto, o en contacto
(en la comunidad o nosocomios) con casos con tuberculosis
multirresistente. La prueba de sensibilidad a drogas
antituberculosas de primera línea puede producir resultados en 1 ó
2 semanas si es leída con un equipo radiométrico (BACTEC 460),
anticipándose significativamente a los métodos tradicionales que
demoran 5 semanas pero que aún se mantienen como los de máxima
precisión. Es insuficiente la validación, y en algunos casos la
precisión, de otras pruebas aceleradas de sensibilidad: las que
utilizan nuevos equipos de lectura (MB-BACT, BACTEC 960) o medios
con sensores que posibilitan la lectura visual (MGIT, MB-Redox), y
no están aún aceptadas por normas de referencia internacional.
Tampoco las pruebas moleculares, que prometen detectar en horas la
resistencia y están en plena evaluación. Son prácticas y
particularmente útiles las que detectan y caracterizan por
amplificación e hibridación parte de un gen (rpob), para detectar
las mutaciones que más frecuentemente determinan que el bacilo
resista a rifampicina. Esta resistencia por sí puede comprometer el
éxito del tratamiento estandarizado. Más aún cuando se presenta
asociada a la resistencia a isoniacida, como de hecho sucede en más
del 80% de los casos. Estos sistemas parecen detectar con total
certeza alguna mutación en el 90-95% de los aislamientos
resistentes a rifampicina, pero son algo inciertos para establecer
si el aislamiento es sensible a esta droga, lo que debe ser
determinado por la prueba microbiológica convencional.
Las pruebas moleculares complementan pero no reemplazan a las
bacteriológicas. Resultan certeras para caracterizar rápidamente
bacilos detectados por baciloscopia o por cultivo, aportando mayor
alcance y precisión al diagnóstico rápido, determinante en el
caso de pacientes inmunosuprimidos y con tuberculosis
multirresistente. Prueba de ello es la creciente asociación entre
empresas dedicadas al desarrollo de equipos automatizados para
lectura precoz de cultivos y para estudios moleculares, que apunta a
potenciar ambas estrategias combinándolas.
Estado actual de la
vacunación BCG
Isabel N. de Kantor
La vacuna BCG es una de las 8 incluidas en el Programa Ampliado
de Inmunizaciones (PAI, OMS) y en el calendario de vacunación de
nuestro país. La recomendación de OMS es aplicar BCG al
nacimiento, o en el primer contacto con los servicios de salud, en
los países donde la tuberculosis (TBC) continúa siendo
prevalente.1 En Argentina, la cobertura medida por el porcentaje de
vacunados antes de los 7 días de vida alcanzó al 65% en 1998,
siendo del 100% al año de vida.2
Cada año se vacunan en el mundo más de 100 millones de niños. Si
se considera el tiempo transcurrido desde la iniciación de las
campañas de vacunación BCG, es sin duda la vacuna más aplicada en
toda la historia.
Existen distintas políticas para la aplicación de BCG, además
de la anteriormente señalada:
a) Vacunación previa prueba tuberculínica. En el Reino Unido se
aplica así a los niños de 12-13 años. Esto se basa en los
resultados de extensos estudios efectuados desde la década del 50.
El objetivo es proteger a los tuberculino- negativos al terminar la
escuela, en que aumentarán las ocasiones de posible infección.
b) Re- vacunación (booster). Se emplea en ciertos países de
América Latina (Uruguay), en Europa del Este, en Suiza y Portugal.
c) Algunos países han discontinuado la vacunación (Suecia,
República Checa), y otros nunca la incluyeron entre las medidas de
control (EE.UU.), pero la vacuna tiene licencia para ser empleada en
casos especiales, de alto riesgo.
De acuerdo a las recomendaciones de la Unión Internacional contra
la Tuberculosis (UICTER), la vacunación puede ser discontinuada en
un país, si existe un sistema de notificación eficiente y
confiable; y al menos una de las siguientes condiciones:
notificación anual de casos de TBC pulmonar con baciloscopía
positiva menor de 5/100.000, notificación anual media de un caso de
meningitis TBC por cada 10 millones de habitantes, en los últimos 5
años, y/o riesgo anual de infección TBC menor al 0.1%.
Las ventajas y desventajas de la vacuna BCG se podrían resumir
como sigue:
Ventajas: bajo costo relativo, buena disponibilidad, sistemas de
control de calidad estandarizados, escasas complicaciones
secundarias y contraindicaciones, protección contra la
tuberculosis.
Esta última condición ha sido comprobada en forma incontrastable
contra la TBC infantil (de primoinfección, adquirida por
diseminación bacilar hematógena), especialmente la meningitis y
las formas miliares de TBC.
Desventajas: no comprobada protección contra TBC secundaria (TBC
pulmonar del adulto), su capacidad de determinar respuesta positiva
a la tuberculina, y la recomendación de no aplicar a sujetos con
SIDA clínico.
Se puede también decir que los resultados obtenidos en estudios
sobre eficacia de BCG han sido variables.
En los últimos años se han publicado meta- análisis de los
numerosos estudios de casos- controles y prospectivos (clínicos).
Se seleccionaron los más confiables entre ellos. De los 9 estudios
sobre protección contra meningitis y TBC miliar seleccionados, 8
habían hallado una protección de 60 a 100% (2 de ellos 100% y
otro, realizado en Argentina, 88% de protección contra TBC miliar,
y 100% contra meningitis, en menores de 5 años). Un aspecto
importante para evaluar estos estudios es la calidad del
diagnóstico. Al analizar los grupos en los que los casos fueron
confirmados por bacteriología y/ o histología, la protección
hallada por la vacunación es mayor que en aquellos en los que el
diagnóstico sólo se basó en la clínica y Rx1.
La inmunidad conferida por el BCG no dura más de 10 años. Un dato
curioso es que la vacuna BCG ha demostrado ejercer muy buena
protección contra la le- pra.
La búsqueda de una nueva vacuna contra la TBC: la vacuna ideal
debe ser absolutamente segura, tan barata como la actual, requerir
una sola administración, y ejercer protección durante toda la
vida, y en cualquier región del mundo. Para países de muy bajo
riesgo de infección, en los que la prueba tuberculínica se emplea
para detectar infecciones recientes, y aplicar quimiopro-filaxis,
sería también deseable que la nueva vacuna no determinara
reacción positiva al PPD. Existen actualmente varias vacunas-
candidatos, las principales son: fracciones proteicas (ESAT-6), una
vacuna-ADN que codifica para el antígeno 85C y BCG recombinantes
auxotróficas. Todas ellas han mostrado protección en modelos
animales, pero en ningún caso ésta ha alcanzado la del BCG.
Existen problemas éticos para probar nuevas vacunas en humanos, ya
que está claro que el BCG confiere protección al recién nacido
contra las formas más letales de TBC, y en un ensayo se debería
privar a ciertos niños de una protección conocida. La prueba, por
otra parte, tendría que hacerse en un medio de alto riesgo de
infección para poder tener resultados en pocos años.
En conclusión: la vacunación BCG, aplicada al recién nacido,
continúa siendo una herramienta para el control de la TBC, que
complementa la estrategia básica de búsqueda de casos para su
tratamiento y cura. No se le debe exigir al BCG más de lo que da
(que es bastante): proteger contra las formas primarias de TBC, en
los países donde el riesgo de infección en la primera infancia
continúa siendo importante.
Bibliografía
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Immunologic aspects of
tuberculosis
Peter Barnes
Center for Pulmonary and Infectious Disease Control. Margaret Byers
Cain Chair for Tuberculosis Research. University of Texas Health
Center. Tyler. Houston. Texas. USA.
Tuberculosis causes a spectrum of disease that ranges from
asymptomatic infection to severe disease that spreads throughout the
body. The normal immune response contains the infection in most
persons, who develop positive tuberculin skin tests but no disease.
In contrast, patients with defects in T-cell function commonly
develop disease due to tuberculosis. CD4+ cells are the central
mediators of protection against tuberculosis, and patients with
defective CD4+ cell function, such as HIV-infected patients, have
markedly diminished immunity to tuberculosis, and suffer the most
severe manifestations of disease. Recent evidence in animals and in
humans suggest that CD8+ cells also play a role in protection
against tuberculosis, and it is possible that this role can be
expanded to provide protection against tuberculosis in HIV-infected
persons. CD8+ cytolytic T-cells have recently been shown to produce
granulysin, which directly kills M. tuberculosis. Interferon-g is a
cytokine, produced primarily by CD4+ cells, that also contributes
significantly to defenses against tuberculosis, probably by
activating macrophages to more effectively eliminate the organisms.
IL-12 and IL-18 are macrophage products that induce production of
interferon-g by T-cells. In patients who fail to express the
interferon-g receptor or the IL-12 receptor because of genetic
defects, their cells do not respond to interferon-g or IL-12, and
they have markedly increased susceptibility to disease due to
mycobacteria, and other intracellular pathogens, such as Salmonella.
Recent advances in immunology and molecular biology relevant to
development of a vaccine against tuberculosis are the success of DNA
vaccination, the identification of T-cell subpopulations other than
CD4+ cells that can contribute to defenses against tuberculosis, the
sequencing of the M. tuberculosis genome and the technology to
delete specific M. tuberculosis genes. With these advances, new
strategies are being developed to enhance the immune response
against tuberculosis. These strategies include the identification of
potential vaccine antigens, such as immunogenic peptides and
non-protein antigens that are widely recognized by persons
expressing many HLA types, and the potential to use attenuated
strains of M. tuberculosis as live vaccines.
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tuberculosis. Immunol Today 1999; 20: 307-12.
Tuberculosis y HIV:
Introducción
Graciela Reboredo
La tuberculosis (TBC), es una infección causada por el
Mycobacterium tuberculosis. Un tercio de la población mundial está
infectada. La epidemia de TBC se está agravando, especialmente en
países donde la epidemia de HIV/SIDA está en crecimiento. Los
informes de un incremento en la incidencia de TBC multirresistente
están alertando al mundo, demostrando que peligra lo ganado en
salud y desarrollo, si no se aceleran las acciones para combatirla
inmediatamente.
Para fines de 1999, 34 millones de pacientes estaban infectados por
el virus HIV, se registraron 5.6 millones de nuevas infecciones y
2.6 millones de muertes durante el último año, que sumadas dan un
valor acumulativo de 16.3 millones de muertes. Más del 95% de los
nuevos casos surgen en los países en desarrollo. En el África
Subsahariana, donde más de 23 millones están infectados, HIV/SIDA
es la principal causa de muerte.
La TBC está ligada más fuertemente con la pobreza, pero afecta al
segmento de población más productivo y económicamente activo, no
es solamente un aspecto sanitario, es un complejo problema
socio-económico.
La TBC estuvo en general bajo control en los países desarrollados
hasta que tres factores se asociaron:
1. crecimiento de la pobreza, con las inmigraciones hacia esos
países
2. la asociación de TBC con HIV/SIDA (casi el 30% de las personas
que viven con HIV/SIDA están también infectadas por TBC y la TBC
es la causa de aproximadamente el 15% de las muertes de SIDA en el
mundo), y
3. los insuficientes esfuerzos de la salud pública desestabilizaron
este control, agravándose con la aparición de la multirresistencia
a las drogas antitubercu-losas, hecho que se refleja en el aumento
de los costos de tratamiento, ya que el costo por paciente con TBC
sensible es de U$S 2000 y aumenta más de 100 veces con TBC
multirresistente, es decir U$S 250.000 por paciente.
Por los datos comentados es importante asegurar que cada paciente
con TBC tenga acceso a tratamiento y pueda ser diagnosticada la
coinfección por HIV o viceversa, ya que el tratamiento de la TBC
prolonga entre 2 y 5 años la vida de los que viven con HIV/SIDA,
motivando que las campañas deban ser orientadas hacia las
poblaciones vulnerables, porque alguien muere de TBC cada 10
segundos, 8.000.000 de personas desarrollan TBC activa cada año.
Por lo tanto la mejor manera de prevenir la TBC es el tratamiento y
la cura de quienes la padecen. La implementación de tratamientos de
curso corto observados directamente (DOTS: Directly Observed
Treatment, Short-course) ha sido identificada como la estrategia de
salud más costo efectiva. DOTS cuesta sólo U$S 3 a U$S 7 por cada
año de vida sana ganado.
Estas estrategias permiten que la gente vuelva a la escuela, a su
trabajo y a sus familias.
HIV and Tuberculosis
Peter Barnes
Center for Pulmonary and Infectious Disease Control. Margaret Byers
Cain Chair for Tuberculosis Research. University of Texas Health
Center. Tyler. Houston. Texas. USA.
HIV-infected individuals are at markedly increased risk for
development of primary or reactivation tuberculosis, and to second
episodes of tuberculosis from exogenous reinfection. In 1997, an
estimated 10.7 million persons were coinfected with HIV and M.
tuberculosis world-wide, and 640,000 tuberculosis patients were
HIV-infected. Tuberculosis enhances HIV replication by inducing
macrophages to proinflammatory cytokines, and HIV-infected patients
with tuberculosis have increased rates of AIDS progression and
death. In HIV-infected tuberculosis patients with >200 CD4
cells/ml, chest radiographic findings include upper lobe infiltrates
and cavitation, similar to findings in HIV-negative tuberculosis
patients. In HIV-infected patients with <200 CD4 cells/ml,
mediastinal adenopathy is common, similar to findings in
HIV-negative children with primary tuberculosis. Molecular typing of
M. tuberculosis isolates to identify patients with primary and
reactivation tuberculosis suggested that mediastinal adenopathy does
not indicate primary tuberculosis in HIV-infected patients, but
probably reflects an ineffective immune response. Mycobacteremia and
extrapulmonary tuberculosis become progressively more common as the
CD4 cell count falls in HIV-infected patients. The clinical
presentation of abdominal tuberculosis in HIV-infected patients is
characterized by visceral lesions and intraabdominal lymphadenopathy
with necrosis, best visualized on computed tomography scans.
The treatment for tuberculosis in HIV-infected patients is the same
as that recommended for patients without HIV infection, consisting
of 6 months of therapy. Usually, patients receive isoniazid,
rifampin, pyrazinamide and ethambutol initially for two months. If
the organism is fully drug susceptible, pyrazinamide and ethambutol
are discontinued and isoniazid and rifampin continued for an
additional 4 months. However, some experts recommend 9 months of
therapy for HIV-infected patients, or therapy for at least 6 months
after cultures are negative. If the organism is isoniazid-resistant,
rifampin, pyrazinamide and ethambutol are given for a total of 6-9
months. Directly observed therapy is strongly recommended for
HIV-infected patients. Rifampin lowers the concentrations of HIV
protease inhibitors and non-nucleoside reverse transcriptase
inhibitors to subtherapeutic levels. Therefore, concomitant
administration of rifampin with many of these drugs is not
recommended. Rifabutin can be given with the protease inhibitors
indinavir or nelfinavir, and perhaps with amprenavir. Reduced
dosages of rifabutin and increased dosages of antiretroviral agents
are needed to minimize adverse effects and maximize antiretroviral
efficacy. Multidrug-resistant tuberculosis is a growing threat
world-wide and new antituberculosis agents are urgently needed.
Prompt treatment of HIV-infected patients with multidrug-resistant
tuberculosis with two or more effective antituberculosis agents
increases survival, and most deaths in patients who receive
effective therapy are due to complications of HIV rather than
tuberculosis. HIV-infected patients with M. tuberculosis infection
are at extremely high risk for development of tuberculosis, so
preventive therapy is very important. Once active tuberculosis has
been excluded, chemoprophylaxis is recommended for all HIV-infected
persons with a positive tuberculin skin test (> 5 mm diameter), a
previously untreated positive tuberculin skin test, or recent close
contact with potentially infectious tuberculosis patients. Current
recommended preventive therapy regimens are isoniazid, either daily
or twice weekly, for 9 months, or rifampin and pyrazinamide daily
for two months.
References
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Tratamiento de la
tuberculosis
Ana María Putruele
El tratamiento de la tuberculosis ha sufrido modificaciones desde
la introducción de los quimioterápicos. A partir del
descubrimiento de la estreptomicina por Waksmann, se inician una
serie de pasos hasta alcanzar el momento actual en que no sólo se
cuenta con un significativo número de agentes terapéuticos, sino
también con modalidades definidas de aplicación de los fármacos
antituberculosos.
Mecanismo de acción de las drogas antituberculosas
Poblaciones bacilares en tuberculosis: características
El pH del medio es neutro o ligeramente alcalino en la mayoría de
las lesiones excepto las caseosas que son de pH ácido (alrededor de
5,5) y el pus del empiema pleural que es alcalino.
a) La tensión parcial de oxígeno es baja en el centro de los
nódulos caseosos o no o las lesiones pobremente vascularizadas y
alta en el interior de las cavidades tuberculosas que tienen buena
comunicación bronquial.
b) Los gérmenes se multiplican normalmente cada dieciséis a
dieciocho horas. Pero en circunstancias adversas (pH bajo, baja
tensión de oxígeno) la reproducción se hace muy lenta y en
oportunidades tan lenta que da lugar a un grupo de gérmenes
llamados durmientes persistentes.
La actividad de la droga se llama bacteriostática si simplemente
determina que la reproducción bacilar se haga más lenta y
bactericida si la velocidad de crecimiento y el numero de organismos
es rápidamente reducido, las drogas bactericidas no permiten la
selección de mutantes resistentes, matan a los bacilos de Koch;
mientras que las drogas esterilizantes también son bac-tericidas
pero actúan sobre los gérmenes en reproducción lenta a pH rápido
y eliminan a los gérmenes que se denominan persistentes o
durmientes.
Actualmente se ha establecido que S, H, R y Z son las más
bactericidas pero no actúan todas sobre las mismas poblaciones
S es bactericida sobre los gérmenes en división, actuando mejor a
pH neutro o ligeramente alcalino y en medio extracelular.
H es muy activa sobre los gérmenes en fase de multiplicación,
actuando a todo pH y aun con bajas concentraciones parciales de
oxígeno llegando a tener acción extra e intracelular. Actúa menos
sobre los gérmenes en reproducción lenta porque requiere más
tiempo de contacto para producir su efecto. S y H son útiles al
comienzo del tratamiento pero son menos eficaces al final. Z es muy
activa sobre los bacilos que se multiplican actuando solo a pH
ácido donde los gérmenes son en gran proporción intracelulares. R
actúa en todo momento habiéndose probado que puede hacerlo sobre
los gérmenes en multiplicación, en reproducción lenta y aun en
los durmientes, por lo cual es la droga básica del tratamiento
esterilizador de la tuberculosis.
Tratamiento
Los objetivos fundamentales del tratamiento anti-tuberculoso son:
1. Rápida negativización, para cortar de esta forma la cadena
epidemiológica
2. Curación, evitando la muerte y cronicidad
3. Acortar el tiempo total de tratamiento con eficacia y seguridad.
4. Prevenir la aparición de fracasos y recaídas
5. Evitar la aparición de resistencia (tratamiento asociado).
6. Negativización rápida de los pacientes (tratamiento precoz)
Tratamiento original
Es el que se indica a pacientes con diagnóstico de tuberculosis
que nunca hicieron tratamiento previamente. Consta de dos fases:
1) De ataque o desbacilización que incluye entre tres y cuatro
medicamentos durante dos meses (en nuestro medio por la alta tasa de
resistencia inicial se recomienda comenzar con cuatro). Esta fase
debe ser intensiva y diaria
2) De consolidación: necesita dos medicamentos muy activos sobre
los bacilos persistentes, esta fase dura entre cuatro, seis o más
meses dependiendo de la forma clínica y de la localización. Puede
ser diaria o intermitente (bisemanal o trisemanal)
La OMS en sus recomendaciones sugiere quimioterapia 6 a 9 meses de
duración para todos los países
2 HRZE ó S / 4 HR
Tratamiento contínuo o diario: 6 meses.
Fase inicial: 2 meses HRZS ó E.
Fase de consolidación: 4 meses HR.
2 HRS ó E / 7 H2R2
Tratamiento intermitente supervisado
Esquema 1: 9 meses.
Fase inicial diaria: HRS ó E durante 2 meses.
Fase de consolidación: 7 meses HR bisemanal.
2 HRZE ó S / 4 H2R2
Esquema 2: 6 meses.
Fase inicial diaria: 2 meses HRZ ó E.
Fase de consolidación: 4 meses HR bisemanal.
2 HRSEZ/1 HRZE/5 HRE
Retratamiento
Es la acción médica de replantear el tratamiento en un paciente
previamente tratado
Modalidades de tratamiento
a) Tratamiento Autoadministrado: el paciente en forma individual
recibe la medicación.
b) Tratamiento supervisado: es aquel en el que el paciente concurre
al centro de salud y el personal de enfermería se encarga de
administrar el medicamento y de observar que el paciente ingiera la
medicación. Esta modalidad es la más aconsejada. Actualmente se
está realizando en varios países y se denomina también
tratamiento directamente observado (DOT)
Asociaciones medicamentosas
Existen algunas asociaciones que son útiles en el tra-tamiento
de la tuberculosis, tienen la ventaja de que el paciente ingiere
siempre más de una medicación, evitando la monoterapia. Una de
ellas asocia 150 mg de H y 300 mg de R, otra asocia H 75 mg, R 150
mg, Z 400 mg.
Definiciones
Tratamiento abreviado: Se entiende por tratamiento abreviado o
acortado de la tuberculosis, que dura menos de 9 meses.
Fracaso de tratamiento abreviado: Se considera fracaso a la
presencia de dos o más cultivos positivos al finalizar el mismo.
Recaída: Paciente declarado curado que regresa al servicio de salud
con baciloscopía positiva.
Caso crónico: paciente que permanece con bacilos-copía positiva
después de haber completado un retratamiento supervisado.
Conclusión
Los programas de control deberían detectar no solamente casos
sino también mantener contacto con cada paciente hasta que esté
curada la enfermedad. Incentivando la sensibilidad cultural y
psicosocial y expandiendo el uso del DOT puede ser posible sostener
períodos de tratamiento más largos que lleguen a la cura
definitiva.
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Efectos adversos de
las drogas antituberculosas
Leticia Limongi
La frecuencia de reacciones adversas a las drogas
antituberculosas en los regímenes recomendados en la actualidad es
variable y puede obligar a suspensión o cambios en alrededor del 3%
de los casos, cifra que asciende a 8% si se incluye estreptomicina.
Afectan al paciente de manera individual y pueden tener
implicaciones epidemiológicas dado que la introducción de cambios
en los esquemas terapéuticos puede conducir a la tan temida
aparición de resistencia.
Durante la quimioterapia los pacientes deben ser monitoreados
periódicamente para detectar precozmente la aparición de efectos
colaterales, en especial quienes tengan alteraciones previas. Deben
medirse las enzimas hepáticas, bilirrubina, creatinina, conteo
sanguíneo completo, recuento plaquetario, ácido úrico y
evaluación oftalmológica. Si se utiliza estreptomicina es
recomendable la realización de una audiometría al inicio del
tratamiento y debe ser repetida si es necesario.
Los pacientes con SIDA tienen una mayor tasa de complicaciones por
la terapia antituberculosa, hasta 18% en algunos estudios (más
frecuente hepatotoxicidad)
Las reacciones indeseables del tratamiento farmaco-lógico de la
tuberculosis se deben a: 1. Intolerancia (relacionada con la vía y
forma de administración); 2. Toxicidad (generalmente dosis
dependiente) y 3. Hipersensibilidad (mediada por mecanismos
inmunológicos).
Cuando durante la terapia antituberculosa aparece un síntoma
inesperado, lo primero que hay que plantear es si se debe a algún
cuadro intercurrente, ya que existe la tendencia a implicar a las
drogas de todas las alteraciones nuevas.
Sin lugar a dudas la aparición de compromiso hepático es el más
importante desafío que se plantea cuando se están utilizando estas
drogas, ya que la mayoría de ellas son hepatotóxicas per se y este
efecto se incrementa por su asociación, es necesario descartar
otras etiologías (localización hepática de la tuberculosis,
hepatitis viral), y tratar de determinar si existe una sola droga
responsable, ya que si bien en muchos casos aparece únicamente una
alteración transitoria de los test de función hepática, que se
corrige ajustando las dosis o suspendiendo transitoriamente el
fármaco, en otros ocasiona una hepatitis real, con franca
elevación de transaminasas por encima de 5 veces sus valores
normales.
La hepatitis por isoniacida se manifiesta durante los primeros
meses, es típicamente sintomática y puede ser fatal hasta en un
10% de los casos, clínicamente es indistinguible de la hepatitis
viral. El factor de riesgo más importante para su desarrollo es la
edad como fue observado en un trabajo realizado en 1978, en 13.838
pacientes que recibieron isoniacida como monoterapia preventiva se
halló una incidencia de 0.3% en personas de 20 a 34 años, 1.2% en
quienes tenían entre 35 y 49, 2.35% para los de 50 a 64, y 4.6% en
los mayores de 65. Otros factores que incrementan el riesgo de
hepatotoxi-cidad incluyen uso diario de alcohol, enfermedad
hepática crónica, drogadicción endovenosa. Estudios realizados
más recientemente por Nolan y col. (1999) en 11.141 personas
indican que la hepatotoxicidad por esta droga es menor que la
reportada anteriormente, dado que sólo en 11 de estos pacientes se
demostró hepatotoxi-cidad y todos se recuperaron sin secuelas.
La hepatitis tóxica por rifampicina es precoz e infrecuente (menos
de 1% cuando se emplea sola) y generalmente benigna.
La injuria hepática por pirazinamida es menos común que en el
pasado, pero es todavía su efecto adverso más importante, no se
observa incremento de hepatotoxicidad con dosis de 15 a 25
mg/kg/día cuando se utiliza conjuntamente con isoniacida y
rifampicina en los dos primeros meses del tratamiento, pero está
absolutamente recomendado no prescribirla en pacientes con
disfunción hepática y discontinuarla ante el desarrollo de
toxicidad hepática.
La isoniacida puede competir con la vitamina B6 (piridoxina) en su
actividad como cofactor en la síntesis de neurotransmisores
sinápticos, causando efectos adversos neurológicos como
neuropatía periférica, ataxia y parestesias, reacciones que se
observan con mayor frecuencia en pacientes desnutridos,
alcohólicos, niños, ancianos y embarazadas y en quienes reciben
dosis de isoniacida mayores de10 mg/kg/día (incidencia de 10 a
20%). La neurotoxicidad por isoniacida puede ser prevenida
adicionando piridoxina a dosis de 30 a 50 mg/día en pacientes con
riesgo incrementado.
Cualquiera de las drogas puede ser responsable de reacciones por
hipersensibilidad, generalmente se trata de erupciones cutáneas que
aparecen precozmente entre la segunda y cuarta semana. Usualmente
son benignas pero en raras ocasiones se presentan como una tríada
compuesta por fiebre, urticaria y artralgias, en su forma más
severa se acompañan de escalofríos, edema de cara y cuello,
adenopatías, hepatoesplenomegalia y síndrome de Stevens-Jonson.
Excepcionalmente se ha descrito la aparición de Shock
anafiláctico. El manejo depende de su severidad, y va desde la
suspensión transitoria de la droga sospechada como responsable y su
reintroducción en dosis que se incrementan progresivamente para
desensibilizar al paciente, hasta la suspensión definitiva del
fármaco responsable.
Durante el curso de la terapéutica antituberculosa, ocasionalmente
algunos pacientes presentan inusuales reacciones paradojales con
empeoramiento y desarrollo de nuevas lesiones, no necesariamente se
deben a fracaso terapéutico sino que pueden estar causadas por
fenómenos inmunológicos y pueden revertir con la adición de
esteroides a la terapéutica.
Reacciones adversas a los principales fármacos antituberculosos
ISONIACIDA
l > 10%
Gastrointestinal: Pérdida de apetito, nauseas, vómitos, dolor
abdominal.
Hepático: Leve incremento de transaminasas (10 a 20%)
Neuromuscular y esquelético: Debilidad, Neuropatía periférica
(incidencia relacionada con la dosis, 10 a 20 % con 10 mg/kg/día)
l 1 a10%
Sistema nervioso central: Mareos, letargia
Hepático: Daño hepático progresivo (incremento con la edad, 2,3%
en pacientes> 50 años)
Neuromuscular y esquelético: Hiperreflexia.
l < 1%
Fiebre, depresión mental, psicosis, rash, discrasias sanguíneas,
artralgias, neuritis óptica, síndrome lupus símil.
Rifampicina
l Porcentaje no conocido
Enrojecimiento, cefalea, mareos, somnolencia, confusión, cambios en
el comportamiento, prurito, urticaria, pénfigo, eosinofilia,
leucopenia, hemólisis, trombocitopenia (especialmente con altas
dosis), hepatitis (rara, menos del 1% cuando se utiliza sola),
ataxia, mialgia, debilidad, osteomalacia, alteraciones visuales,
conjuntivitis exudativa.
l 1 a 10%
Dermatológica: Rash (1 a 5 %)
Gastrointestinal: (1 a e %): Epigastralgia, náuseas, vómitos,
diarrea, colitis seudomembranosa, pan-creatitis.
Hepático: Incremento de enzimas hepáticas ( por encima de 14 %)
Pirazinamida
l 1 a10%
Sistema nervioso central: Malestar
Gastrointestinal: Anorexia, náuseas y vómitos.
Neuromuscular y esquelético: Artralgia, mialgia.
l < 1%
Fiebre, rash, prurito, acné, fotosensibilidad, gota, disuria,
porfiria, trombocitopenia, nefritis
Etambutol
l 1 a10%
Sistema nervioso central: Cefalea, confusión, desorientación.
Endocrina y metabolismo: gota aguda o hiperuricemia.
Gastrointestinal: Dolor abdominal, anorexia, náuseas y vómitos.
l < 1%
Malestar, confusión mental, fiebre, rash, neuritis periférica,
neuritis óptica, anafilaxis.
Estreptomicina
l 1 a10%
Sistema nervioso central: Neurotoxicidad.
Renal: Nefrotoxicidad
Otica: Ototoxicidad auditiva y vestibular
l < 1%
Rash cutáneo, fiebre, cefalea, parestesias, temblor, náuseas.
Vómitos, eosinofilia, artralgias, hipotensión, dificultad
respiratoria, somnolencia, debilidad.
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Tratamiento de la
tuberculosis multi-resistente (TBMR)
Domingo Juan Palmero
La TBMR implica por definición la pérdida de la dupla
bactericida esencial en el tratamiento de la tuberculosis:
isoniacida (H) y rifampicina (R). En el mejor de los casos, la cepa
de Mycobacterium tuberculosis será resistente sólo a H y R, con lo
que se dispondrá de drogas útiles de primera línea y fácil
provisión como etambutol, pirazinamida o estreptomicina. Los
esquemas posibles de implementar serán, de todos modos, de reducida
eficacia en relación con los estándares de cuatro drogas
iniciales: H, R, pirazinamida (Z) suplementadas con etambutol (E) o
estreptomicina (S), con menor porcentaje de negativizaciones
bacteriológicas y una mayor frecuencia de recaídas; es importante
efectuar la vigilancia estricta de la toxicidad de los medicamentos
empleados, dado que serán empleados por largos períodos de tiempo
en el orden de los dos años.
ETAMBUTOL: Es una droga de síntesis descubierta en 1961 por
Wilkinson. No penetra en el SNC en forma efectiva, en presencia de
inflamación meníngea su penetración es sumamente variable; es
bacteriostático. La posología es de 25 mg/k/d los primeros dos
meses de tratamiento, continuándose luego con 15 mg/k/d; la
tolerancia digestiva es buena. Su toxicidad más severa es la
neuritis óptica retrobulbar. Otros efectos tóxicos, como la
hiperuricemia, polineuritis periférica o alopecia son poco
frecuentes y de escasa severidad. Se considera que es una droga
segura para ser utilizada durante el embarazo.
PIRAZINAMIDA: La amida del ácido pirazinoico es un derivado de la
nicotinamida (al igual que la isoniacida) sintetizada en 1952. Su
uso prolongado y en altas dosis (más de 50 mg/k/d) en la
terapéutica de la tuberculosis fue rápidamente discontinuado dada
la severa hepato-toxicidad observada. Redescubierta en la década
del 70, pasó a constituir –utilizada en dosis menores y en
tratamientos de 60 días– uno de los pilares de la terapia
abreviada de la tuberculosis. Es una droga eficaz exclusivamente
sobre el M. tuberculosis, siendo otras micobac-terias naturalmente
resistentes.
Es una droga bactericida, que actúa en medio ácido, siendo eficaz
contra los bacilos intracelulares. La absorción por vía oral es
prácticamente completa. Tiene buena penetración en el SNC,
estimada entre 50-100%. Se emplea en dosis de 25 mg/k/d. Su
principal efecto tóxico ocurre a nivel hepático, manifestándose
por una abrupta elevación de transaminasas; por lo general
revierten si la droga es suspendida a tiempo. Una segunda acción
tóxica de la droga es la hiperuricemia, en general asintomática.
En pacientes diabéticos, debe aumentarse la frecuencia de controles
de sus glucemias, dado que la administración de Z, tiende a
desestabilizarlas. Su inocuidad durante el embarazo no ha sido
establecida, aunque se la administra habitualmente.
ESTREPTOMICINA: Descubierta en 1943 por Waksman, fue la primer droga
antituberculosa eficaz en la historia de la medicina. Es un
aminoglucósido, su administración es habitualmente por vía IM. Se
elimina el 95% de la dosis por vía renal. La penetración a través
de las meninges es escasa (20 a 40%), aumentando en proporción
variable cuando se hallan inflamadas. La posología es de 15 mg/k/d,
utilizándose como dosis estándar 1 g o 0.75 g diarios según el
peso del paciente (mayores o menores de 60 kg, respectivamente). Su
toxicidad se manifiesta especialmente a nivel del nervio auditivo y
renal. No se aconseja el empleo de aminoglu-cósidos en mayores de
60 años, en caso de ser imprescindible su utilización, reducimos
la frecuencia de aplicación (desde días alternos hasta tres veces
por semana). Durante la utilización de estreptomicina, debe
efectuarse control audiométrico y de parámetros renales
mensualmente. La estreptomicina puede provocar exantema alérgico y
parestesias peribucales (desaparecen progresivamente); atraviesa la
placenta y se le han atribuido casos de sordera congénita, por lo
que está contraindicada en el embarazo.
KANAMICINA: es un aminoglucósido, que presenta resistencia cruzada
parcial con la S, por lo que puede ser útil en algunos de los
pacientes con TBMR; su dosificación, farmacoquinética y toxicidad
son similares. La toxicidad sobre el VIII° par craneano es mayor
sobre la rama acústica que la vestibular. Se la utiliza en ampollas
de 1 g, por vía IM o EV en infusión lenta.
CAPREOMICINA: es un antibiótico polipeptídico aislado en 1960 a
partir de cultivos del Streptomyces capreolus, que comparte
dosificación, características farmacoquinéticas y toxicidad con
los aminoglucósidos, pese a su distinta estructura química. Se la
utiliza en ampollas de 1 g por vía IM o EV en infusión lenta;
dentro de las acciones tóxicas, afecta más a la rama auditiva del
VIII°. par, y produce mayores desequilibrios electrolíticos que
los aminoglucósidos.
ACIDO P-AMINO SALICILICO (PAS): fue descubierto por Lehman en 1946,
se cree que actúa como inhibidor de la síntesis de folatos por el
M. tuberculosis. Es una droga tradicionalmente conocida por su mala
tolerancia digestiva, que provoca el rechazo de los pacientes a su
ingesta. Su absorción por vía oral es buena. La penetración a
través de las meninges es variable, entre 10 y 50%, aumentando con
la inflamación. Es acetilado en el hígado (90%), eliminándoselo
en forma inactiva por la orina. No se aconseja su empleo en la
insuficiencia renal. No es una droga claramente teratogénica, por
lo que puede empleársela en la mujer embarazada de no existir otra
alternativa terapéutica. Se administra por vía oral a razón de
200 mg/k/d, lo que representa de 10 a 12 g/d de PAS, la forma
granulada se presenta en sobres de 4 g, que se administran en tres
tomas diarias, junto con comida ácida (yoghurt, jalea de frutas).
Su principal toxicidad es gastrointestinal, manifestada por
náuseas, vómitos y diarrea; la preparación en gránulos de
liberación lenta es tolerada por un 50-60% de los pacientes.
CICLOSERINA-TERIZIDONA: la cicloserina es un antibiótico obtenido
del Streptomyces orchidaceus en 1955, su estructura química es la
D-4-amino -3-isoxazolidona. La forma L se denomina terizidona,
considerándosela con menor toxicidad sobre el SNC. Es un inhibidor
de la incorporación de D-alanina a la pared celular de las
micobacterias. Su administración es por vía oral, tiene una buena
difusión tisular, la penetración a través de las meninges es de
50-80%. La eliminación es fundamentalmente por vía renal. Se
administra a la dosis de 15 mg/k/d, siendo la dosificación más
frecuente 750 mg/d, en general no se la sobrepasa dada la mayor
frecuencia de toxicidad neurológica
La principal toxicidad de la cicloserina y la terizidona es sobre el
SNC, provocando desde trastornos de la personalidad, sicosis,
tendencias suicidas, hasta síndrome convulsivo.
ETIONAMIDA-PROTIONAMIDA: La etionamida fue sintetizada a partir del
ácido isonicotínico (al igual que la isoniacida y el etambutol) en
1956. Es un inhibidor de la síntesis del ácido micólico, presenta
resistencia cruzada con la tiacetazona. Se administra por vía oral,
la penetración a través de meninges es variable (entre 20 y 100%),
es metabolizada en el hígado como sulfóxido y un metil-derivado.
La protionamida tiene similares características, aunque es mejor
tolerada. Sus dosis son de 15 mg/k/d, administradas en tres tomas
diarias (usualmente de 250 mg cada una).
El mayor problema de la etionamida (y en menor proporción de la
protionamida) es el fuerte sabor metálico y sulfuroso del
medicamento, que impregna el gusto del paciente, provocando su
rechazo. Provoca con poca frecuencia trastornos digestivos
(náuseas, vómitos y diarrea), siendo observado en un 10-15% de los
enfermos hepatitis tóxica con manifiesta elevación de
transami-nasas, que obligan a suspender la droga.
RIFABUTINA: es un análogo de la rifampicina
(espiro-piperidil-rifamicina), 4 a 6 veces más activa sobre M.
tuberculosis que la rifampicina. Su uso en TBMR está limitado por
la existencia de resistencia cruzada parcial con la rifampicina, por
lo que solamente 20 a 30 % de las cepas resistentes a rifampicina
son sensibles a la rifabutina.
Se administra por vía oral, tiene una penetración en las meninges
de 30 a 70%, y una alta ligadura proteica (70-90%). Su dosificación
más frecuente es de 300 mg/d.
FLUOROQUINOLONAS: Las fluoroquinolonas son inhibidoras de la ADN
girasa bacteriana, utilizándoselas ampliamente como agentes
antibacterianos, especialmente sobre gérmenes Gram negativos.
La ofloxacina ha sido comparada en efectividad con el etambutol para
su uso en esquemas estándar. En tuberculosis multi-resistente, las
fluoroquinolonas constituyen una de las drogas más habitualmente
empleadas en los esquemas alternativos. Las quinolonas con actividad
antibacilar demostrada son: ciprofloxacina, ofloxacina,
sparfloxacina, levofloxacina y gatifloxacina.
La dosificación para las dos fluoroquinolonas más empleadas en
TBMR, ofloxacina y levofloxacina es, respectivamente, 600 y 500
mg/d, administrados en una sola toma, con excelente tolerancia,
refiriendo rara vez los pacientes trastornos digestivos menores y
artralgias. Las fluoroquinolonas provocan fotosensibilización,
especialmente la sparfloxacina. No se aconseja su administración
durante el embarazo ni en pediatría, dado que en modelos animales
inmaduros causan artropatías.
AMIKACINA: es un aminoglucósido bactericida in vitro para el M.
tuberculosis. Se utiliza en una administración diaria, por vía IM
o IV en perfusión lenta, a la dosis de 15 mg/k/d. Como los demás
aminoglucósidos es oto y nefrotóxica, debiendo monitorearse
cuidadosamente la creatinina sérica durante su uso.
CLOFAZIMINA: es una riminofenazina, utilizada ampliamente en el
tratamiento de la lepra. Ha demostrado actividad in vitro y en el
modelo experimental murino contra cepas resistentes de M.
tuberculosis. Se administra por vía oral, en dosis de 100 mg/d,
acumulándose lentamente en el organismo. Su principal efecto
tóxico es la coloración rojiza acentuada de la piel, que se
intensifica por la exposición solar. Pueden observarse como efectos
tóxicos: hiperqueratosis, dolor abdominal, decoloración del iris y
depósitos de microcristales de la droga en el cristalino.
Pautas terapéuticas en TBMR:
El tratamiento de los pacientes con TBMR deberá ser
estrictamente supervisado (el llamado DOT: tratamiento directamente
observado). No se pueden proponer esquemas “oficiales” de
tratamiento para la TBMR, pues las pautas terapéuticas se
ajustarán individualmente al patrón de resistencia bacteriana
observada, asociada a los antecedentes de ingesta de medicamentos
del paciente y a su evolución clínico-bacteriológica. Es
conveniente utilizar esquemas de cuatro drogas alternativas
comproba-damente eficaces como mínimo, que serán empleadas hasta
tanto el enfermo negativice sus cultivos; luego -de persistir los
cultivos negativos- deberá continuarse tratamiento durante un año
con por lo menos tres o cuatro de los medicamentos que el paciente
mejor tolere. El criterio de suspensión de la medicación es este
último: un año con bacteriología reiteradamente negativa.
Bibliografía
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tuberculosis infection in adults and children. Am J Respir Crit Care
Med 1994; 149: 1359-74.
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the Acquired Immunodeficiency Syndrome. Clinical Pulmonary Medicine
1998; 5: 343-9.
New Challenges in
tuberculosis
Peter Barnes
Center for Pulmonary and Infectious Disease Control. Margaret Byers
Cain Chair for Tuberculosis Research. University of Texas Health
Center. Tyler. Houston. Texas. USA.
1. Development of new antituberculosis drugs. Multidrug-resistant
tuberculosis continues to spread throughout the world and the number
of agents available for treatment has not increased significantly in
the past two decades. Some of the quinolones are active against M.
tuberculosis, but their activity is inferior to that of isoniazid
and rifampin. Rifapentine is a new long-acting rifamycin but there
is extensive cross-resistance with rifampin. The new oxazolidinones
are very active against Gram-positive organisms and some have
activity against rapidly growing mycobacteria. Other potential novel
therapies include the use of cytokines such as interfe-ron-g and
interleukin-12, therapeutic DNA vaccination and antisense vectors to
inhibit microbial gene expression.
2. Development of an effective vaccine against tuberculosis. This
is probably the highest priority to improve global public health.
Although more doses of BCG have been administered than that of any
other vaccine, tuberculosis continues to be a leading cause of death
from infectious diseases. Significant advances in the past 5 years
can contribute to the development of an antituberculosis vaccine.
These include sequencing of the M. tuberculosis genome, availability
of microarrays to screen thousands of genes at once, technology to
delete mycobacterial genes, and an improved understanding of the
microbial factors that control dormancy and active growth of M.
tuberculosis. With these advances, we have the potential to develop
vaccines to prevent tuberculosis infection, and to prevent disease
in infected persons. The development of attenuated strains of M.
tuberculosis to use as vaccines is also feasible.
3. Mobilization of resources to combat tuberculosis. Despite the
enormous global burden of tuberculosis, relatively few resources are
being used to develop new drugs, better vaccines and improve health
care delivery for tuberculosis patients. In the past two years,
there have been significant increases in funding for tuberculosis
research by the government of the United States and by charitable
organizations. Development of partnerships between governmental
agencies and pharmaceutical companies are essential for eventual
development of more effective means to treat and prevent
tuberculosis.
Refernces
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antimicrobial agent resistance in Mycobacterium tuberculosis:1998
update. Tubercle & Lung Dis 1998; 79: 3-29.
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next century. Int J Tuberc & Lung Dis 1999; 3: 651-62.
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vaccine. Molecular Medicine Today 1999; 5: 487-92.
4. Holland SM. Cytokine therapy of mycobacterial infections.
Advances in Intern Med 2000; 45: 431-52.
Drogas Vías de Dosis recomendada
principales Acción administración Diaria Intermitente
3xsem 2xsem
H Bacetericida Bucal 5 10 15
Isoniacida
R Bactericida Bucal 10 10 10
Rifampicina
Z Bactericida Bucal 25 35 50
Pirazinamida pH ácido
S Bactericida Intramuscular 15 15 15
Estreptomicina pH alcalino
E Bacteriostático Bucal 15 30 45
Etambutol
TABLA 1.– Drogas alternativas a Rifampicina e Isoniacida a
emplear en TBMR
Drogas de 1ª línea: amplia Drogas de 2ª línea: disponibilidad
Drogas de 3ª línea: eficacia disponibilidad y comprobada eficacia
restringida, comprobada eficacia reducida
Etambutol Kanamicina Fluoroquinolonas:
Pirazinamida Capreomicina * Ofloxacina
Estreptomicina PAS * Levofloxacina
Etionamida/Protionamida * Gatifloxacina
Cicloserina/Terizidona Amikacina
Rifabutina Clofazimina
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