8° CONGRESO INTERNACIONAL DE MEDICINA INTERNA
del Hospital de Clínicas
Buenos Aires, 28-31 agosto 2000
ASMA EN EL SEGUNDO MILENIO
JUAN ANTONIO MAZZEI
Director de Hospital de
Clínicas José de San Martín. UBA. Buenos Aires. Argentina.
Introducción
El asma continúa siendo un problema mayor de salud en todo el
mundo: afecta entre el 5 y 10% de la población adulta, es una
enfermedad crónica y actualmente incurable y se la considera la
patología crónica más frecuente en el mundo occidental. Debido a
los importantes avances en el conocimiento, diagnóstico y
tratamiento, nuestra visión del asma y su complejidad ha sufrido
una notable evolución en los últimos 20 años.
Al principio fue vista como un problema de excesiva contracción del
músculo liso bronquial. Posteriormente se incorporó el concepto de
alergia como mecanismo fundamental. Poco después se observó la
existencia de asma no alérgica, introduciéndose la clasificación
en intrínseca y extrínseca. Los conocimientos sobre los sistemas
adrenérgicos, colinérgicos y no adrenérgicos no coli-nérgicos
dieron origen a la concepción neurogénica. En la actualidad el
asma es interpretada como una enfermedad inflamatoria. Para cada una
de estas concepciones cambiantes de la enfermedad existió un
tratamiento acorde, que hizo albergar la esperanza de un mejor
control y hasta de su posible curación. Pese a esta mayor
comprensión, reconocimiento y tratamiento, el asma presenta una
verdadera paradoja: se observa en todo el mundo un aumento de la
prevalencia, morbilidad y mortalidad.
Definición
Se trata de una enfermedad inflamatoria crónica de las vías
aéreas del pulmón, que resulta en episodios obstructivos
habitualmente reversibles (espontáneamente o como resultado del
tratamiento) y en un aumento de la reactividad bronquial frente a
una variedad de estímulos. En algunos pacientes, debido a la
remodelación de las vías aéreas, la obstrucción puede ser fija.
Epidemiología
En EEUU, alrededor del 5.5% de la población adulta padece la
enfermedad, lo que representa 14 a 15 millones de personas. En todo
el mundo ha habido un aumento de la prevalencia, que va más allá
de los nuevos criterios diagnósticos, de la mayor vigilancia y el
mejor conocimiento de la enfermedad. El aumento de esta prevalencia
es tal, que sólo puede ser atribuido a los cambios ambientales y no
a su mejor reconocimiento, o a factores genéticos, aunque estos
últimos son importantes para la predisposición de los individuos a
desarrollar asma.
La prevalencia varía con la edad, siendo máxima alrededor de los 8
a 10 años de edad, mínima a los 40 años, aumentando
progresivamente hacia los 75 años.
La severidad del asma también ha sufrido un importante aumento en
los últimos años en base a la tasa de admisión hospitalaria, tal
como puede demostrarse.
Si bien la mortalidad por asma es un evento raro, se trata la
mayoría de las veces de una circunstancia prevenible, mucho más
dramática cuando ocurre en personas jóvenes. En Nueva Zelanda se
observaron 2 picos de mortalidad en los años 70 y en los años 80,
atribuidos respectivamente al uso de isoproterenol y fenoterol.
En nuestro país las cifras de mortalidad por asma han registrado,
en los últimos años, una tendencia a su disminución, luego de un
pico epidémico de mortalidad al final de la década de los 80.
Las causas de la mortalidad por asma incluyen la falta de
cumplimiento del tratamiento, los factores socioeconómicos, el
aumento de la prevalencia y morbilidad, la falta de reconocimiento
de la gravedad y, posiblemente, el uso indiscriminado de
Beta-adrenérgicos de acción potente.
Costo de la atención del asma
La atención del asma bronquial insume enormes costos si se
tienen en cuenta los valores adjudicables, tanto en costos directos
como indirectos. En un año (1990) ellos representaron en EEUU 6.000
millones de dólares. Asimismo el asma es responsable del 18 al 30%
de las visitas médicas según la especialidad.
Patología
En los estudios post mortem los pulmones de los asmáticos
aparecen inflados, las vías aéreas ocupadas por tapones mucosos,
las paredes engrosadas con vasodilatación y edema de la submucosa e
hipertrofia y contracción del músculo liso. La membrana basal
muestra un marcado engrosamiento y puede observarse fibrosis
subepitelial, que explica la obstrucción fija de algunos enfermos.
Existe una marcada infiltración con zonas de epitelio bronquial
desprendidas, que deja desnuda la membrana basal. Las glándulas
bronquiales se hallan hipertrofiadas, de modo similar a lo que
sucede en la bronquitis crónica.
En los pacientes vivos el estudio de la patología bronquial
mediante fibrobroncoscopía ha permitido el conocimiento de la
patogenia del asma bronquial, observándose de este modo el
comportamiento de las células inflamatorias y los mecanismos de
remodelación de las vías aéreas.
Como la fibrobroncoscopía no es práctica para el estudio de un
gran número de pacientes, se utiliza con mayor frecuencia el esputo
inducido con solución salina hipertónica. En estos estudios se ha
demostrado que las células efectoras de la inflamación del asma
bronquial son los eosinófilos y mastocitos, mientras que los
linfocitos T son los que orquestan su función.
De este modo participan en esta verdadera red celular que incluye
además basófilos, macrófagos activados, células dendríticas,
células epiteliales, fibroblastos y neutrófilos.
La participación de todas estas células es convocada mediante un
complejo sistema de mediadores y sustancias reguladoras, entre las
que se incluyen: citoquinas, quemoquinas, moléculas de adhesión,
prostaglandinas, leucotrienes y óxido nítrico.
Uno de los hechos centrales en la génesis de la inflamación en el
asma es el disbalance de los linfocitos T con desviación de TH1
hacia TH2.
Mecanismos del asma bronquial
Las biopsias fibrobroncoscópicas han demostrado que la
inflamación está presente aún en pacientes con asma leve
asintomática. El patrón de inflamación es característico e
incluye las células y los cambios antes mencionados, por lo que se
lo describe como bronquitis crónica eosinofílica.
Los mediadores de la inflamación son responsables de coordinar,
amplificar y perpetuar la respuesta inflamatoria, atrayendo células
inflamatorias adicionales. Estos mediadores producen
broncoconstricción, secreción de moco, exudación de plasma y
aumento de la reactividad (hiperreactividad) de las vías aéreas.
Los mecanismos neurales amplifican la respuesta inflamatoria:
inflamación neurogénica. La obstrucción irreversible o fija puede
ocurrir en algunos pacientes a través de cambios que incluyen la
fibrosis subepitelial, la hiperplasia del músculo liso y la
neoformación de vasos.
La respuesta asmática inmediata se produce dentro de los 5 a 15
minutos de la exposición al agente desencadenante y se debe
fundamentalmente a la liberación de mediadores mastocitarios del
tipo de la histamina, leucotrienes, prostaglandinas y factor
activador de plaquetas. La respuesta asmática tardía se produce 5
a 6 horas más tarde y en ella juegan un rol fundamental los
eosinófilos que liberan proteína eosinofílica catiónica,
proteína básica mayor, factor activador de plaquetas, leucotrienes
y otros mediadores.
La teoría más aceptada actualmente es que para que se produzca la
enfermedad, debe existir una predisposición genética y factores
inductores del desarrollo del proceso inflamatorio. Los factores
genéticos se hallan en discusión pero se han identificado hasta el
presente varios genes candidatos a la patogenia del asma y la
regulación de las células que participan. Estos incluyen:
- en el cromosoma 5 en la región 5 q 31-33, el gen de IL4, IL3,
IL5, IL9, IL13, GM-CSF, receptor Beta, receptor corticoesteroide.
- en el cromosoma 11 en la región 11 q 13 el gen de la atopía
- en el cromosoma 12 en la región 12 q 13-33, los genes IFN gamma,
M-GF, NF kappa B, N0S.
- en el cromosoma 6 genes responsables del complejo mayor de
histocompatibilidad (MHC) para los antígenos leucocitarios humanos
(HLA) clase II denominados DR, DP y DQ, y genes del TNF alfa.
- En el cromosoma 14 genes para HLA y el receptor de las células T
(TCR).
Los sujetos con predisposición genética, en presencia de factores
inductores o sensibilizadores, desarrollan inflamación asmática,
que es responsable de la hiperreactividad y algunos síntomas tales
como la tos y la sensación de cerrazón de pecho. A partir de esta
circunstancia, los factores desencadenantes –inflamatorios y no
inflamatorios– producirán un aumento de la inflamación o una
amplificación neurogénica de la misma dando los síntomas
clásicos. Los factores inductores o sensibilizadores incluyen
virus, endotoxinas, polución aérea, alergenos y agentes químicos.
Los agentes desencadenantes inflamatorios incluyen virus, alergenos,
polución aérea y endotoxinas, mientras que los no inflamatorios
comprenden al ejercicio, histamina, aire frío, humo, metacolina,
partículas, niebla, tormentas eléctricas y factores emocionales.
Diagnóstico
Los síntomas de asma pueden variar de intensidad de unos
pacientes a otros: las sibilancias, la tos, la cerrazón de pecho,
la disnea y la producción de esputo constituyen las manifestaciones
más frecuentes.
Los síntomas prodrómicos no están presentes en todos los casos.
El examen físico puede ser normal o incluir signos característicos
tales como la hiperinflación, el uso de músculos accesorios,
deformidades torácicas, roncus y sibilancias, y signos asociados
como pólipos nasales, rinitis y eczema.
La investigación complementaria más importante es la
espirometría, la que se considera esencial para el diagnóstico de
la enfermedad.
Las pruebas de alergia se utilizan para documentar la atopía e
identificar alergenos posibles. El PRICK test es de enorme utilidad
y el RAST sólo debe utilizarse cuando la realización de las
pruebas cutáneas no es posible.
Medición de la función pulmonar
Las pruebas de laboratorio pulmonar simples, realizadas
repetidamente, son más útiles que las pruebas complejas. Si la
espirometría, en presencia de síntomas de asma, muestra una
relación FEV1/FVC por debajo de lo normal y su repetición después
de una prueba de broncodilatación con Beta 2-adrenérgicos muestra
una reversibilidad mayor del 12% con un valor absoluto mayor de 200
ml, esto permite realizar el diagnóstico de asma bronquial. Si la
reversibilidad no alcanza esos valores puede realizarse una prueba
de esteroides midiendo luego la respuesta. Si la mejoría del FEV1
es 20% o más, esto hace el diagnóstico de asma.
Si la espirometría es normal o los síntomas de asma probable sólo
incluyen la presencia de tos crónica, debe realizarse una prueba de
metacolina o histamina y en el caso que dé una PC 20 < 8 mg/ml
abona también el diagnóstico, ya que demuestra la existencia de
hiperreac-tividad. Otra forma de medir la hiperreactividad es
mediante la medición seriada domiciliaria del flujo pico.
Los espirómetros actuales que permiten la realización conjunta de
la curva flujo/volumen son útiles para descartar otros sitios de
obstrucción de la vía aérea mayor que pueden simular asma.
De todos los índices de la espirometría, el FEV1 es el que mejor
provee y refleja la severidad global de la obstrucción.
El flujo espiratorio pico (FEP) es una prueba simple de función
pulmonar que puede ser medida con dispositivos domiciliarios, pero
tiene inconvenientes importantes, ya que depende de la correcta
realización de la maniobra y puede ser normal en pacientes que
tienen marcada obstrucción de las vías aéreas periféricas ya que
refleja fundamentalmente la obstrucción de las vías aéreas
mayores.
Las otras pruebas de función pulmonar raramente son utilizadas
aunque pueden ser de utilidad cuando existen dudas en el
diagnóstico.
Diagnósticos diferenciales
El asma plantea múltiples diagnósticos diferenciales en el
adulto que incluyen la disfunción de cuerdas vocales, los tumores
traqueales, las compresiones extrínsecas, la epiglotitis, la
parálisis de las cuerdas vocales, la estenosis subglótica, la
granulomatosis de Wegener y la EPOC. En ocasiones el diagnóstico
entre asma y EPOC puede ser difícil y si bien existen algunos datos
de la historia clínica y de laboratorio relativamente
característicos, debe tenerse en cuenta que la superposición de
ambas enfermedades no es un hecho infrecuente.
Clasificación del asma
La clasificación actual del asma tiene en cuenta su severidad a
fin de adecuar el tratamiento a la misma. De modo escalonado el asma
se clasifica en: leve intermitente, leve persistente, moderada
persistente y severa persistente. La clasificación tiene en cuenta
5 variables: 1) Síntomas en el tiempo. 2) Exacerbaciones. 3)
Síntomas nocturnos. 4) FEV1 o FEP en porcentaje de lo predicho. 5)
Variabilidad del FEP.
El asma leve intermitente presenta síntomas < 1 vez por semana,
las exacerbaciones son breves, los síntomas nocturnos son < 2
veces por mes, el FEV1 es > 80% del predicho y la variabilidad es
< 20%.
El asma leve persistente presenta síntomas > 1 vez por semana
pero < 1 vez por día, las exacerbaciones afectan la actividad y
el sueño, los síntomas nocturnos son > 2 veces por mes, el FEV1
es > 80% y la variabilidad del 20 al 30%.
El asma moderada persistente tiene síntomas diarios, las
exacerbaciones afectan la actividad y el sueño, los síntomas
nocturnos > 1 vez por semana, debe hacer uso diario de Beta
2-agonistas inhalados de corta duración, el FEV1 > 60% a <
80% del predicho y la variabilidad > 30%.
El asma severa persistente tiene síntomas continuos, exacerbaciones
frecuentes, síntomas nocturnos frecuentes, actividad física
limitada por los síntomas, FEV1 < 60% y la variabilidad >
30%.
La existencia de una característica de severidad es suficiente para
incluir al paciente en esa categoría.
Tratamiento farmacológico
El tratamiento incluye agentes antiinflamatorios o controladores
y agentes broncodilatadores o aliviadores.
Los agentes antiinflamatorios incluyen los cortico-esteroides
inhalados, el cromoglicato disódico inhalado, el nedocromil
inhalado, los corticoesteroides orales y los antagonistas de los
leucotrienes. Los agentes broncodi-latadores incluyen los Beta
2-adrenérgicos de acción corta o de acción prolongada, las
teofilinas y los anticoli-nérgicos.
Adaptando la intensidad del tratamiento a la clasificación de
severidad, las pautas son las siguientes:
Asma leve intermitente: inhalador Beta 2-agonista de acción corta
según necesidad. La utilización de esta medicación más de 2
veces por semana indica la necesidad de pasar al tratamiento del
escalón superior.
Asma leve persistente: medicación diaria en base a
corticoesteroides inhalados (baja dosis) o cromoglicato o nedocromil
o teofilina de acción prolongada o antileucotrienes. Los Beta
2-agonistas de acción corta deben utilizarse según necesidad; si
la misma fuera diaria debería pasarse al escalón superior.
Asma moderada persistente: uso diario de corticoes-teroides
inhalados a dosis media o de corticoesteroides inhalados a dosis
baja-media con el agregado de Beta 2-agonistas de acción prolongada
o teofilina de acción prolongada o Beta 2-agonista de acción
prolongada por vía oral. Si se requiere: aumentar los
corticoesteroides inhalados (dosis media-alta) y agregar
broncodilatadores de acción prolongada. El uso de Beta 2-agonistas
de acción corta debe mantenerse según necesidad y si los mismos se
requieren en dosis mayores de 1 vez por día debe pasarse al estadio
superior.
Asma severa persistente: medicación diaria en base a
corticoesteroides inhalados (dosis alta) y broncodila-tadores de
acción prolongada y corticoesteroides orales (2 mg/Kg/día sin
exceder los 60 mg/Kg/día). Los Beta 2-agonistas inhalados de corta
duración deben ser utilizados según necesidad; su utilización
diaria indica la necesidad de tratamiento adicional.
Educación al paciente
La educación debe incluir la enseñanza de los hechos básicos
del asma, el uso correcto de los inhaladores, espaciadores y
dispositivos, el desarrollo de un plan de automanejo, el desarrollo
de un plan de acción y el control de las medidas de evitación. En
los estadios persistentes estas medidas deben ser completadas con
las de monitoreo de la función mediante la medición del FEP, la
indicación de concurrencia a grupos de educación y la revisión
del plan de tratamiento y automanejo.
Los asmáticos severos persistentes deben ser referidos a sesiones
de educación individual.
Futuras direcciones
El gran avance en nuestra comprensión de la patología del asma
y su naturaleza inflamatoria puede llevar a mejorar los
tratamientos. La mejoría de los sistemas de liberación y control
puede lograr un mejor cumplimiento del tratamiento de la enfermedad.
Los programas educativos y el rápido acceso a los cuidados
redundarán en un mejor pronóstico y menor mortalidad por asma.
Las más recientes drogas en investigación incluyen nuevos
broncodilatadores derivados de la xantina, antagonistas
muscarínicos selectivos (tiotropium), activadores de los canales
potásicos (levcromatalín), inhibidores selectivos de las
fosfodiesterasas, compuestos nitravaso-dilatadores, análogos del
péptido intestinal vasoactivo y el péptido atrial natriurético,
etc. Entre los antagonistas de los mediadores se hallan en etapa de
investigación: antagonistas del factor activador de plaquetas,
tromboxano, bradiquinina, NO-sintetasa y endotelina. Los inhibidores
de las citoquinas se han desarrollado contra la IL5, IL4 y TNF alfa.
Se han utilizado también citoquinas antiinflamatorias como
interferón gamma e IL12. Por último la terapia génica, teniendo
en cuenta la diversidad de genes hasta ahora descubiertos, parece
poco viable.
Bibliografía
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