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MESA REDONDA
AVANCES TERAPÉUTICOS CON
INMUNOMODULARES
Vacunación
con células T autorreactivas en el tratamiento de la Esclerosis Múltiple
Dr.
Jorge Correale
Departamento de Neurología Instituto de
Investigaciones Neurológicas Dr Raúl Carrea (FLENI), Buenos Aires.
La vacunación con células T autoreactivas fue
inicialmente desarrollada en modelos experimentales de diferentes
enfermedades autoinmunes, tales como encefalitis alérgica
experimental (EAE), tiroiditis au-toinmune, artritis experimental y
diabetes. Los resul-tados
en estos modelos demostraron la posibilidad de poder modular la
respuesta autoinmune y como con-secuencia alterar el curso de la
enfermedad. Estos resultados iniciales alentaron la utilización de
esta técnica para el tratamiento de pacientes con Esclerosis Múltiple.
En ensayos clínicos iniciales pacientes con
Esclerosis Múltiple fueron vacunados con clones de células T
autoreactivos específicos contra péptidos inmuno-dominates de MBP
(una de las proteínas consideradas como blanco de la respuesta
autoinmune durante el curso de la enfermedad).
Sin embargo, existen hoy numerosas evidencias que sustentan que
durante el curso de Esclerosis Múltiple la respuesta contra MBP es
extremadamente compleja. Así, diferentes determi-nantes antigénicos pueden ser
reconocidos por líneas de células T generadas contra la totalidad de
MBP. Un mayor nivel de
complejidad se suma si se tiene en consideración que la respuesta
autoinmune en Esclerosis Múltiple muy probablemente involucra otros
deter-minantes antigénicos tales como PLP, MOG y MAG, todos ellos
constituyentes proteicos de la vaina de mielina.
A fin de evitar estas limitaciones en un reciente ensayo clínico
fase I cuatro pacientes con Esclerosis Múltiple fueron vacunados con
células T autoreactivas que reconocen específicamente mielina bovina
total. Los objetivos de
este ensayo inicial fueron: 1) valorar si existen efectos adversos
asociados a la vacunación y 2) definir las respuestas inmunológicas
generadas a partir de la administración de estos inóculos.
Los pacientes fueron vacunados a intervalos de 3
meses durante 24 meses y luego seguidos por 12 meses adicionales sin
recibir vacunación. Durante
estos 3 años fueron monitoreados por sus respuestas inmunes y
características clínicas. Después de la segunda vacu-nación se observó un progresivo
descenso en el número de células T autoreactivas que reconocen
mielina total, y los péptidos MBP143-168, PLP104-117, y MOG43-55. Contrariamente las frecuencias de células auto-reactivas
contra toxoide tetánico y streptolisina O no sufrieron variaciones
significativas. La
vacunación con células T fue también asociada con un descenso en el
número de células T productoras de IL-2 e IFN-g.
Doce líneas celulares que reconocieron los inóculos fueron aisladas
de sangre periférica de dos de los pacientes.
Diez de esas líneas celulares expresaron un fenotipo CD8+
y fueron capaces de lisar los inóculos a través de un mecanismo
restringido por MHC clase I. Las
dos líneas celulares restantes expresaron un fenotipo CD4+ y lisaron los inóculos a través de actividad citolítica
restringida por MHC Clase II. Todas
las líneas celulares lisaron no sólo líneas reactivas contra
mielina bovina total, sino también contra los péptidos MBP143-168,
PLP104-117 y MOG 43-55. Líneas
celulares contra toxoide tetánico no fueron lisadas y anticuerpos
neutralizantes contra Fas no modificaron el grado de lisis celular,
sugiriendo que el mecanismo es independiente de Fas.
Sobrenadantes obtenidos de cultivos de dos de las líneas
celulares que reconocieron los inóculos, produjeron importantes
niveles de IL-10 y fueron capaces de bloquear la proliferación de células
reactivas contra mielina bovina total. Este efecto fue bloqueado
utilizando anticuerpos monoclo-nales espe-cíficos contra IL-10. Los
resultados des-criptos en este estudio indican que la vacunación con
células T autoreactivas contra mielina bovina total promueve una
efectiva depleción de células reactivas contra diferentes antígenos
involucrados en la pato-génesis de Esclerosis Múltiple.
Interferon
otros usos clínicos
Dr. Pablo Rendo
Departamento de Neurología, Instituto de
Investigaciones Neurológicas Dr Raúl Carrea (FLENI), Buenos Aires.
Las principales acciones del alfa Interferon son las
de inmunomodulación, antiviral y antiproliferativa. Por estas
acciones se utiliza en el tratamiento de leucemias, linfomas,
hepatitis, herpes genital, etc.
Por su acción inmunomoduladora se ha utilizado en el
tratamiento de la Púrpura trombocitopénica idiopática( PTI)
teniendo resultados dispares fundamentalmente en adultos. En la
población pediátrica, recientemente finalizamos un estudio en Fase
II en 14 niños con PTI
crónico resistentes a corticoides y gamaglobulina obteniendo una
mejoría del recuento plaquetario en 12 de ellos. Es interesante
destacar la paradoja existente con el INF en esta patología ya que el
INF es utilizado en pacientes con trombocitosis esencial y otros síndromes
mieloproliferativos y uno de los efectos adversos reportados es la
trombocitopenia y en algunos casos PTI, sin embargo logra mejorar el
recuento plaquetario en estos pacientes probablemente por estimular
linfocitos Th1
El alfa interferon tiene otras acciones que lo hacen
tentador para su uso terapéutico Una de estas acciones recientemente
descriptas es la de inhibir la angiogénesis. En ese sentido existen
experiencias clínicas donde se demostró que el uso del alfa
interferon fue efectivo en la reducción del tamaño de hemangiomas.
Nosotros realizamos un ensayo clínico en 15 niños con
angiodis-plasias críticas resistentes al tratamiento con corticoides
obteniendo una respuesta global del 86.7% (60% respuesta mayor,
definida como > de 50% de reducción del tamaño tumoral) similar a
lo observado por otros autores. Esta aproximación terapéutica es útil
ya que permitiría una reducción del tamaño tumoral siendo más
accesible la cirugía posterior.
Estas dos indicaciones terapéuticas ante descriptas
se encuentran en fase investigacional y requieren de mayor experiencia
terapéutica en ensayos clínicos de mayor número de pacientes.
TRANSFERENCIA DE GENES TERAPEUTICOS EN EL
TRATAMIENTO DE ENFERMEDADES AUTOINMUNES
Dr. Gabriel
Rabinovich
Laboratorio de Inmunogenética. Hospital de Clínicas
“José de San Martín”. Facultad de Medicina.
Universidad de Buenos Aires.
La terapia génica se ha aplicado tradicionalmente al
tratamiento de desórdenes hereditarios monogénicos. No obstante, en
los últimos años se ha utilizado esta estrategia terapéutica para
el tratamiento de diversas enfermedades adquiridas, tales como cáncer,
procesos neurodegenerativos y desórdenes autoinmunes. En el amplio
espectro de enfermedades autoinmunes describiremos en la presente
exposición las estrategias más importantes de transferencia de genes
terapéuticos en el tratamiento de la artritis reumatoidea (AR).
La AR es una enfermedad inflamatoria crónica con una
prevalencia del 1% de la población. Las carac-terísticas distintivas
de este desorden autoinmune son: a) inflamación crónica, b)
respuesta exacerbada hacia componentes propios de la articulación, c)
hiperplasia de fibroblastos sinoviales con producción de altos
niveles de citoquinas pro-inflamatorias y metaloproteinasas
y d) desregulación de los mecanismos de muerte celular
programada. Las principales estrategias de terapia génica en AR
tienen como objetivo: a) inhibir la activación de células
sinoviales, b) suprimir la producción de citoquinas
pro-inflamatorias, c) inhibir factores de transcripción involucrados
en el proceso inflamatorio, d) inhibir la osteoclastogénesis y
degradación del cartílago y el hueso, e) bloquear la actividad de
metaloproteinasas, f) desviar la respuesta autoinmune hacia un patrón
inmunológico Th2, g) inhibir señales de traducción intracelular en
sinoviocitos activados y h) inducir apoptosis de sinoviocitos o células
T infiltrantes. Utilizando una estrategia de terapia génica
recien-temente demostramos, que galectina-1 (Gal-1), una proteína que
une azúcares b-galactósidos,
es capaz de suprimir la patología inflamatoria, en un modelo
experimental de AR a través de la inducción de apoptosis de células
T activadas . Esta proteína logró desviar la respuesta autoinmune
hacia un fenotipo Th2 y disminuir las manifestaciones histopatológicas
e inmunológicas de la enfermedad. La investigación de los mecanismos
moleculares involucrados reveló que Gal-1 modula la susceptibilidad a
la apoptosis de linfocitos T activados y timocitos inmaduros a través
de su interacción con la isoforma CD45RO del receptor CD45.
Observamos además que Gal-1 en concentraciones inferiores a las
necesarias para inducir apoptosis, es capaz de inhibir la producción
de citoquinas pro-inflamatorias y la adhesión de células T a
componentes de la matríz extracelular tales como fibronectina y
laminina. En un intento
de extrapolar estos resultados a la AR humana pudimos observar
finalmente una dismininución marcada de los niveles de Gal-1 en
sinovia de pacientes con artritis crónica y juvenil, particularmente
en su forma poliar-ticular, acompañada de una severa disfunción en
los mecanismos de apoptosis. El descubrimiento de nuevos mecanismos
inmunopatogénicos involucrados en estas patologías y la utilización
de vectores adecuados permitirán diseñar nuevas estrategias para la
trans-ferencia de genes con fines terapéuticos en el tratamiento de
enfermedades autoinmunes
Dirección postal:
Dr. Gabriel Rabinovich, Córdoba 2351. 3er
Piso. Buenos Aires. Argentina.
Fax
0054-11-4508-3780.
e-mail: gabyrabi@ciudad.com.ar
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