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SINDROME DE TURNER Y HORMONA DE CRECIMIENTO PREDICCION DE LA ESTATURA FINAL EN NIÑAS CON SINDROME DE TURNER TRATADAS CON HORMONA DE CRECIMIENTO ANALIA MORIN1, LUIS GUIMAREY1, 2, ZULMA SANTUCCI1, MARIA APEZTEGUIA1, 2 Unidad de Endocrinología y Crecimiento, Hospital Sor S.M. Ludovica; 2 Comisión de Investigaciones Científicas de la Provincia de Buenos Aires, La Plata Key words: growth, growth hormone, Turner syndrome, final
height Resumen El tratamiento con hormona de crecimiento (GH) en niñas con síndrome de Turner (ST) mejoraría la velocidad de crecimiento (VC) y la predicción de estatura final (EF). Se estudiaron 21 niñas con ST tratadas con GH durante 1 (n = 21), 2 (n = 18) y 3 años (n = 10). La edad cronológica media de inicio del tratamiento fue 11.6 ± 2.6 años y la edad ósea media 9.7 ± 2.4 años. El promedio de SDS de talla fue: -0.04 ± 1.0 al inicio, 0.4 ± 1.0 al año, 0.9 ± 1.1 a los 2 años y 1.25 ± 0.56 a los 3 años de tratamiento (p = 0.0001, p < 0.0001 y p < 0.05 respectivamente). El promedio de SDS de VC fue 1.6 ± 1.8 al inicio, 2.5 ± 1.7 al año, 3.8 ± 2.9 a los 2 años y 2.2 ± 2.0 a los 3 años (p = 0.01, p = 0.04 y p = 0.29 respectivamente). La predicción de EF por el método de Bayley-Pinneau fue: 142.8 cm ± 5.2 al inicio, 143.8 ± 6.0 al año, 146.0 ± 5.9 a los 2 años y 145.6 ± 6.4 a los 3 años de tratamiento (p = 0.026, p = 0.05 y p = 0.87 respectivamente). La estatura de alta promedio (EA) en 8 pacientes fue 145.1 cm ± 6.7. Conclusiones: 1) Se observó un retraso sistemático de edad ósea al iniciar el tratamiento con GH. 2) Se evidenció incremento de la VC y mejoría en las estaturas relativas y en la predicción de EF. 3) La EA, próxima a la predicción efectuada a los tres años de tratamiento, fue 7.2 cm mayor que la EF promedio de las niñas argentinas con ST no tratadas con GH. Abstract Prediction
of final height in girls with Turner syndrome treated with growth
hormone.
Treatment
with growth hormone (GH) in girls with Turner syndrome (TS) would
improve growth velocity (GV) and final height (FH) prediction. A
total of 21 girls with TS treated with GH for 1 (n = 21), 2 (n = 18)
and 3 years (n = 10) were studied. At the onset of GH treatment, the
mean chronological age was 11.6 ± 2.6 years and the mean bone age
was 9.7 ± 2.4 years. The mean height SDS was: -0.04 ± 1.0 at the
beginning, 0.4 ± 1.0 at 1st
year, 0.9 ± 1.1 at 2nd
year and 1.25 ± 0.56 at 3rd
year of treatment (p = 0.0001, p < 0.0001 and p < 0.05
respectively). The mean GV SDS was 1.6 ± 1.8 at the beginning, 2.5
± 1.7 at 1st
year, 3.8 ± 2.9 at 2nd
year and 2.2 ± 2.0 at 3rd
year (p = 0.01, p = 0.04 and p = 0.29 respectively). The FH
prediction by Bayley-Pinneau method was: 142.8 ± 5.2 cm at the
beginning, 143.8 ± 6.0 at 1st
year, 146.0 ± 5.9 at 2nd
year and 145.6 ± 6.4 at 3rd
year (p = 0.026, p = 0.05 y p = 0.87 respectively). The mean ending
height treatment (EH), in 8 patients, was 145.1 cm ± 6.7. In
conclusion, 1) studied patients showed systematic bone age delay at
the beginning of GH treatment; 2) during the treatment, GV increment
and improvement in relative heights and in FH prediction were
observed; 3) the EH, nearest to the FH prediction, previously made
at 3rd
year of treatment, was 7.2 cm higher than mean FH’s for
Argentinean girls with TS without GH treatment. El Síndrome de Turner (ST) es una entidad clínica caracterizada por la ausencia o anomalía estructural de un cromosoma X. Se asocia a una variedad de características fenotípicas que incluyen retraso del crecimiento, disgenesia gonadal y una serie de rasgos dismórficos1, 2. La talla baja es el hallazgo clínico más frecuente, presente en el 100% de las pacientes con monosomía del cromosoma X y en más del 90% de aquellas con mosaicismo o alteraciones estructurales3. El tratamiento con hormona de crecimiento (GH) ha sido ampliamente utilizado en estas niñas, siendo la respuesta individual al mismo muy variable4, 5. Si bien el efecto beneficioso a corto plazo se halla bien establecido, existen controversias con respecto al impacto positivo sobre la talla final6. Diversos autores han demostrado incremento en la velocidad de crecimiento7, 10 y en la predicción de estatura final5, 11. El objetivo del presente trabajo es evaluar la mejoría en la velocidad de crecimiento y en la predicción de estatura final por el método de Bayley-Pinneau12 en un grupo de niñas con ST tratadas con GH. Material y métodos Se estudiaron 21 niñas con ST tratadas con GH-1UI/kg/semana, en seis o siete inyecciones semanales durante 1 (n = 21), 2 (n = 18) y 3 años (n = 10). Los criterios de inclusión fueron: cariotipo compatible con ST, tratamiento continuo al menos durante un año, ausencia de cardiopatía o nefropatía y función tiroidea normal. Se determinaron al iniciar el tratamiento y en períodos de 12 ± 2 meses: - edad cronológica (EC) - edad ósea (EO) por el método de Greulich y Pyle13 - talla - velocidad de crecimiento (VC) Con estos datos, se efectuaron cálculos de score de desvío estándar (SDS) de talla y SDS de VC, de acuerdo a los estándares argentinos para ST14, y predicciones de estatura final por el método de Bayley-Pinneau12. La mejoría en la predicción de estatura final se analizó separando a las pacientes según su cariotipo fuera 45,X o en mosaico. En 8 de las niñas estudiadas se registró la estatura en el momento del alta del tratamiento con GH, próxima a la estatura final. El análisis estadístico se realizó mediante el test de Student para muestras apareadas. El análisis de la correlación entre la EC, la EO y la talla de inicio del tratamiento, y la mejoría en la predicción de estatura final, se efectuó mediante el cálculo del coeficiente de correlación de Pearson. Resultados De las pacientes estudiadas 8 (38.1%) presentaron cariotipo 45,X y 13 (61.9%), mosaicismos. La EC promedio al iniciar el tratamiento fue 11.6 ± 2.6 años y la EO promedio 9.7 ± 2.4 años (p < 0.0001). En la Figura 1 se presentan las estaturas al inicio y en el último control bajo tratamiento. El promedio de SDS de talla fue: -0.04 ± 1.0 al inicio, 0.4 ± 1.0 al año, 0.9 ± 1.1 a los 2 años y 1.25 ± 0.56 a los 3 años de tratamiento (p = 0.0001 entre el inicio y el año, p < 0.0001 entre 1 y 2 años y p < 0.05 entre 2 y 3 años de tratamiento respectivamente). El promedio de SDS de VC fue 1.6 ± 1.8 al inicio, 2.5 ± 1.7 al año, 3.8 ± 2.9 a los 2 años y 2.2 ± 2.0 a los 3 años (p = 0.01, p = 0.04 y p = 0.29 respectivamente). Las VC al iniciar el tratamiento y a los dos años se presentan en la Fig. 2. La predicción de estatura final por el método de Bayley-Pinneau fue: 142.8 cm ± 5.2 al inicio, 143.8 ± 6.0 al año, 146.0 ± 5.9 a los 2 años y 145.6 ± 6.4 los 3 años de tratamiento (p = 0.026, p = 0.05 y p = 0.87 respectivamente). La estatura de alta promedio fue 145.1 cm ± 6.7, muy próxima a la predicción de estatura final por el método de Bayley-Pinneau a los tres años de tratamiento (Fig. 3). No se hallaron diferencias significativas en la predicción de estatura final a los tres años de tratamiento al dividir a las pacientes de acuerdo a si presentaban cariotipo 45,X o en mosaico. La mejoría en la predicción de estatura final no se correlacionó significativamente con la EC ni con la EO ni con la talla de inicio de tratamiento. Discusión La introducción de la técnica de ADN recombinante ha incrementado la disponibilidad de GH permitiendo su empleo en situaciones no convencionales: el ST, la insuficiencia renal crónica, la talla baja idiopática y el retraso de crecimiento intrauterino, entre otros. Las niñas con ST presentan un crecimiento espontáneo caracterizado por retardo de crecimiento intrauterino, enlentecimiento progresivo de la VC durante la infancia y ausencia de empuje puberal14, 15. La talla final reportada en diferentes poblaciones varía entre 137.5 y 146.8 cm, siendo de 137.9 cm en las niñas argentinas14. La talla baja afecta considerablemente la calidad de vida de estas pacientes y la GH, sola o en combinación con el esteroide anabólico oxandrolana o bajas dosis de estrógenos, ha sido utilizada con el propósito de mejorarla. Si bien se ha documentado el efecto beneficioso a corto plazo, los resultados en cuanto a la talla final son aún controvertidos. Diversos autores han reportado una diferencia positiva entre la talla final media alcanzada y la talla adulta proyectada al iniciar el tratamiento15, 21. Sin embargo la mejoría es muy variable. La estatura final baja observada en muchas niñas tratadas pone en duda el uso de una terapéutica tan costosa y de resultados inciertos. En nuestra revisión el tratamiento con GH estimula el crecimiento. En coincidencia con otros autores7, 10, la velocidad de crecimiento se incrementa de manera más marcada durante el primer y segundo año, continuando el efecto durante el tercero, aunque con una leve declinación. Algunos estudios han demostrado que la velocidad de crecimiento se mantiene por encima de los valores esperados en niñas no tratadas inclusive luego de cinco años de terapéutica10. El esquema de tratamiento de seis o siete inyecciones semanales, a dosis de 1 UI/kg de peso por semana, utilizado en nuestras pacientes, sería más efectivo en mejorar el crecimiento que los esquemas con menor frecuencia de administración22, 23. Esto podría contribuir en parte al efecto positivo observado. La predicción de estatura final por el método de Bayley-Pinneau se incrementa significativamente durante los dos primeros años del tratamiento. La utilidad de este modelo de predicción, basado en estándares de referencia normales, podría ser cuestionable en esta patología24. En años más recientes se ha difundido el uso de otros métodos, como los propuestos por Lyon y col.25 y Van Teunenbroek y col.26, 27, construidos para niñas con ST. Sin embargo, la estatura media de alta del tratamiento de 145.1 ± 6.7 cm (próxima a la estatura final) calculada en 8 niñas, fue muy cercana a la predicción promedio efectuada por el método de Bayley-Pinneau a los tres años de tratamiento (145.6 ± 6.4 cm). La estatura media de alta del tratamiento, 7.2 cm mayor que la talla final promedio de las niñas argentinas con ST no tratadas con GH, implicaría un efecto positivo de esta terapéutica. Sin embargo, se requiere un seguimiento más prolongado y de un número mayor de pacientes a fin de demostrar el real impacto sobre la talla final. Agradecimiento: Los autores agradecen el apoyo financiero prestado por la Fundación de Endocrinología Nutrición Infantil y Crecimiento (FUNDENIC). Bibliografía 1. Mayayo E, Labarta JI, Ferrández A. Pubertad retrasada. Hipogonadismo. In: Pombo Aris M (ed). Tratado de Endocrinología Pediátrica. 2da. ed. Madrid: Díaz de Santos, 1997, pp 737-62. 2. Labarta JI, Peña M, Mengual J, Mayayo E, Ferrández A. 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Natural growth and aspects of growth standards in Turner syndrome. In: Albertsson-Wikland K, Ranke MB (eds). Turner Syndrome in a Life Span perspective: Research and Clinical Aspects. Amsterdam: Elsevier 1995; pp 75-86. 25. Lyon AJ, Preece MA, Grant DB. Growth curve for girls with Turner syndrome. Arch Dis Child 1985; 60: 932-5. 26. Van Teunenbroek A, Stijnen TH, Otten B, et al. A regression method including chronological and bone age for predicting final height in Turner syndrome, with a comparison of existing methods. Acta Paediatr Scand 1996; 85: 413-20. 27. Van Teunenbroek A, De Muinck Keizer-Schrama SM, Stijnen T, et al. Yearly stepwise increments of the growth hormone dose results in a better growth response after four years in girls with Turner syndrome. J Clin Endocrinol Metab 1996; 81: 4013-21. Fig. 1.– Mejoría de la estatura en pacientes con síndrome de Turner tratadas con hormona de crecimiento. Fig. 2.– Mejoría de la velocidad de crecimiento en pacientes con síndrome de Turner tratadas con hormona de crecimiento. Fig. 3.– Predicción de estatura final por el método de Bayley-Pinneau en pacientes con síndrome de Turner tratadas con hormona de crecimiento - - - - All women become like their mothers. That is their tragedy. No man does. That’s his. Todas las mujeres se van pareciendo a sus madres. Esto es su tragedia. A ningún hombre le ocurre. Esto es la suya. Oscar Wilde (1854-1900) The
Importance of Being Earnest
Recibido: 29-XI-1999 Aceptado:
24-IV-2000 Dirección
postal: Dra. Analía Morín,
Unidad de Endocrinología y Crecimiento, HIEP SSM Ludovica, calle 14
N° 1631, 1900 La Plata, Argentina Fax:
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