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PRESENTE Y FUTURO DE LA TERAPIA INMUNOSUPRESORA
60° ANIVERSARIO DE MEDICINA (BUENOS AIRES)
Simposio internacional. Academia Nacional de Medicina.
Buenos Aires, 6-7 octubre 1999
PRESENTE Y FUTURO DE LA TERAPIA INMUNOSUPRESORA
ELSIE M. EUGUI
Roche Bioscience, Palo
Alto, California, USA
Key words:
allografts, immunosuppressive drugs, organ transplants
Resumen
Las
drogas inmunosupresoras han hecho posible los trasplantes de
órganos entre individuos con diferentes antígenos de
histocompatibilidad (HLA), que son normalmente rechazados mediante
la respuesta inmune del huésped. Los trasplantes de órganos
vitales han permitido prolongar la sobrevida de pacientes con
enfermedades terminales, y este procedimiento se ha hecho rutina
debido principalmente al adelanto en la terapéutica
inmunosupresora. Algunas de estas drogas, como glucocorticoides y
azatioprina, han sido utilizadas desde hace 30 años, pero
recientemente nuevos agentes terapéuticos, con una relación más
favorable entre eficacia y toxicidad, se han agregado a la batería
de tratamientos inmunosupresores. El conocimiento más detallado del
proceso de activación de los linfocitos T del huésped,
responsables del rechazo agudo en respuesta a la estimulación por
los antígenos de histocompatibilidad del dador, ha facilitado el
desarrollo de nuevos agentes más específicos, capaces de bloquear
esta respuesta inmune a diferentes niveles. Esto permite también
utilizar combinaciones de drogas y/o anticuerpos, de manera de
potenciar la inhibición y reducir los efectos adversos. Estos
nuevos agentes terapéuticos incluyen inhibidores de calcineurina,
inhibidores de la síntesis de purinas, inhibidor de kinasas, y
anticuerpos monoclonales que bloquean señales de activación en los
linfocitos T, o señales co-estimulatorias. En esta revisión se
describe el mecanismo de acción de las drogas más frecuentemente
utilizadas. También están siendo exploradas nuevas estrategias con
el objeto de facilitar el desarrollo de tolerancia inmunológica.
Los adelantos en este tipo de tratamiento, aunque todavía a nivel
experimental, ofrecen alternativas prometedoras para estos
pacientes. Se discuten posibles tratamientos combinados de drogas y
anticuerpos que tienden a facilitar el desarrollo de tolerancia.
Abstract
The
present and future of immunosuppressive therapy. Immunosuppressive
drugs make possible the acceptance of organ allografts among
individuals with differences in Major Histocompatibility Antigens
(HLA). Transplantation of vital organs prolongs the survival of
patients with terminal diseases, and this procedure has become a
routine practice in the clinic, mainly because of advances in
immunosuppressive therapy. Some immunosuppressive drugs, such as
glucocorticosteroids and azathioprine, have been used for the past
30 years. More recently, newly discovered agents with a better ratio
of efficacy to toxicity have been added to the armamentarium of
anti-rejection therapies. Progress in understanding T cell
activation in response to alloantigens has contributed to the
development of new and more selective strategies to control the
immune response and prevent acute rejection. The use of drugs in
combination, with or without monoclonal antibodies, has also
improved the efficacy and reduced the toxicity of immunosuppressive
therapies. The new agents include drugs that interfere with
calcineurin, inhibitors of de novo purine biosynthesis, kinase
inhibitors, as well as monoclonal antibodies that block activation
signals on the surface of T cells or co-stimulatory signals between
T cells and antigen-presenting cells. In this review the modes of
action of commonly used immunosuppressive drugs are described.
Successful new strategies are also being developed to establish
tolerance to allografts in rodents and non-human primates. The
progress in these approaches, although still in the experimental
stages, offers promising alternatives for these patients in the
future. Treatment protocols using combinations of drugs with
antibodies that might produce tolerance in humans are also
discussed.
Dirección
postal: Dr. Elsie Eugui, Roche Bioscience, Palo Alto, CA, USA
Fax: (650) 855-6301 E-mail: elsie.eugui@roche.com
Los trasplantes de órganos que comenzaron a realizarse en la
práctica clínica alrededor de 30 años atrás, se hicieron
posibles gracias al avance en el desarrollo de drogas
inmunosupresoras (IS) para prevenir el rechazo agudo. Fue dentro de
este contexto que los estudios más sistemáticos sobre drogas IS se
llevaron a cabo. Es por esta razón que, para hacer una revisión de
la evolución de este tipo de tratamiento, parece lo más apropiado
hacerlo dentro del progreso realizado en el área de los trasplantes
de órganos.
Los primeros trasplantes fueron posibles en base al tratamiento con
esteroides y azotioprina. Aunque estas drogas son relativamente
eficaces, las altas dosis que se requieren para prevenir el rechazo
agudo están asociadas con efectos tóxicos muy serios. La
introducción de la ciclosporina A (CsA) al final de la década de
los 70, fue un paso importante en el camino de la terapéutica IS.
El uso de la CsA como droga IS hizo posible la prolongación de la
sobrevida de los trasplantes de riñón, corazón, hígado y otros
órganos, que actualmente se realizan como procedimientos de rutina
en la práctica clínica. A pesar del adelanto que significó la
introducción de CsA, los efectos tóxicos de la misma, en
particular su nefrotoxicidad, hicieron evidente la necesidad de
nuevas drogas IS que tuvieran un mecanismo de acción diferente y
una relación entre efecto terapéutico y toxicidad más favorable.
Este fue el motivo por el cual en 1982 comenzamos en Syntex nuestro
programa de investigación con el objeto de descubrir y desarrollar
nuevas drogas IS, el cual culminó con el desarrollo clínico de
CellCeptâ. Recientes avances en la inmunología experimental han
facilitado el conocimiento a nivel molecular del proceso de
activación de los linfocitos T, en respuesta a la estimulación por
parte de un órgano o tejido extraño. Este proceso de activación
juega un papel central en el mecanismo de rechazo, y su conocimiento
ha permitido identificar blancos de ataque para el diseño de nuevas
estrategias inmunosupresoras, basadas en el bloqueo en diferentes
estadios de esta activación. En esta revisión se describe en
primer lugar el mecanismo de activación de los linfocitos T en
respuesta a la estimulación con un tejido alogeneico, con el fin de
ubicar el sitio de acción de las drogas utilizadas. En segundo
lugar, se resume el mecanismo de acción de las drogas IS utilizadas
actualmente, con énfasis en el desarrollo de micofenolato mofetil
(MMF, CellCeptâ), que es el resultado de nuestras investigaciones.
Por último, se describen los nuevos adelantos en el desarrollo de
tolerancia a los aloinjertos, que hacen prever la posibilidad de que
en un futuro no muy lejano, sea posible facilitar la aceptación de
un órgano o tejido injertado sin necesidad de IS permanente.
Activación de los linfocitos T
La respuesta inmune contra un tejido u órgano extraño
trasplantado, se inicia cuando los linfocitos T del receptor de
dicho injerto, reconocen los antígenos de histocompatibilidad (HLA)
del donante, que le son presentados por las células presentadores
de antígeno (CPA, células dendríticas y macrófagos). Los
linfocitos T reconocen al antígeno mediante el receptor para el
antígeno que está asociado con el complejo CD31-3. Esta
interacción inicial entre los linfocitos T y las CPA (señal 1),
desencadena una serie de cambios bioquímicos que resultan en la
activación de otras moléculas accesorias presentes en la membrana
de estos dos tipos de células. Las señales co-estimulatorias
(señal 2) son emitidas por distintos pares de receptores presentes
en la membrana celular de los linfocitos T, con sus respectivos
ligandos que se expresan sobre las CPA. Estos pares de moléculas
incluyen CD28:B7.1 (CD80), CD28:B7.2 (CD86), LFA-1:ICAM-1 y
CD40:CD40L (CD154)4-8. La activación de las señales 1 y 2 resulta
en el envío al interior de la célula de varios mensajes que son
transmitidos por intermedio de kinasas, fosfatasas y factores de
transcripción nuclear, que incluye entre otros NFAT9, 10. Estos a
su vez inducen la producción de citokinas como la IL-2, IL-4 e
IFN-g. Como resultado de las señales 1 y 2, las células T pasan
del estado de reposo al de activación, y de aquí a los distintos
estadios del ciclo celular que culmina en mitosis. En este proceso,
la 3ra señal emitida por las citokinas es fundamental para la
proliferación de las células T y la expansión de clones de
linfocitos que reconocen el antígeno11. Estos clones de linfocitos
T activados son los principales responsables del rechazo agudo del
órgano trasplantado. Las drogas IS que se están utilizando
actualmente, y las nuevas estrategias que se están desarrollando,
están basadas en el bloqueo en algún punto de este complejo
proceso de activación de las células T. Seguidamente describiré
brevemente las más importantes de las drogas IS, su principal
mecanismo de acción y la toxicidad correspondiente. La Tabla 1
presenta una lista de las drogas IS utilizadas actualmente en la
prevención del rechazo de los trasplantes de órganos, agrupadas de
acuerdo a su mecanismo de acción.
Glucocorticoides
Los glucocorticoides (GC) fueron los primeros compuestos que se
utilizaron para la prevención del rechazo agudo y para prolongar la
sobrevida de los injertos de órganos. Los GC se unen a un receptor
nuclear que inhibe la transcripción de varios genes12. Su principal
modo de acción se debe a que disminuyen la producción de citokinas
y el factor de transcripción nuclear NFAT. También inhiben la
expresión de los antígenos de histocom-patibilidad y la
presentación del antígeno. Otros efectos de los GC son ejercidos
después de la transcripción, como por ejemplo, disminuyendo la
estabilidad del ARN mensajero para la IL-1b13. Los efectos tóxicos
de los GC son numerosos y bien conocidos. Basta mencionar que
producen efectos metabólicos (diabetes mellitus, hiperlipidemia,
obesidad), osteoporosis, glaucoma, hipertensión, y a dosis
elevadas, aumento en la susceptibilidad a las infecciones.
Actualmente los GC son utilizados en combinación con otras drogas
IS en la prevención y el tratamiento de rechazo alogeneico agudo, y
como parte del régimen de mantenimiento inmunosu-presor en los
pacientes con trasplantes.
Azatioprina (AZA)
Fue primero descubierta como droga antileucémica14. Es un
precursor de 6-mercaptopurina (6-MP), que en 1959 se demostró que
inhibe la formación de anticuerpos contra glóbulos rojos
heterólogos15, y poco más tarde, que prolonga la sobrevida de
injertos de piel16. Durante los años siguientes varios
investigadores encontraron que AZA retardaba el rechazo de los
trasplantes alogeneicos y Murray17 (1963) utilizó por primera vez
AZA para prolongar la sobrevida de injertos de riñón en humanos.
AZA fue la primera droga IS cuyo modo de acción se basa en
inhibición de la síntesis de purinas18. In vivo, AZA es convertida
en 6-MP, que a su vez es metabolizada a ácido 6-tioinosínico, un
inhibidor de varias enzimas de la síntesis de purinas. Es por este
motivo que AZA no es selectiva sino que afecta la proliferación de
muchos otros tipos de células, además de los linfocitos T. Debido
a su falta de selectividad, afecta también la proliferación de
precursores en la médula ósea, y en dosis cercanas a la dosis
terapéutica, puede producir supresión de la médula ósea. Por
otra parte, una inhibición indiscriminada de la síntesis de
ribonucleótidos de purinas puede producir hepatotoxicidad. Un
metabolito de AZA, tioguanosina, es incorporado en el ADN en la
forma de un nucleótido fraudulento14. De esta manera AZA puede ser
muta-génica19. Otras manifestaciones tóxicas resultantes del uso
de esta droga incluyen efectos gastrointestinales, reacciones de
hipersensibilidad, alopecia, nefritis intersticial, neumonía y
enfermedades malignas. La combinación de esteroides con AZA se
utilizó como tratamiento de rutina para prolongar la sobrevida de
injertos de órganos en humanos hasta que se introdujo la CsA.
Ciclosporina A (Sandimuneâ)
Ciclosporina A (CsA) fue descubierta por Borel en 197620. Se
trata de un undecapéptido lipofílico aislado de un hongo
(Tolypocladium inflatum Gams). CsA comenzó a utilizarse para
prevenir el rechazo agudo mucho antes de conocer su modo de acción.
Kronke y colaboradores21 en 1984 demostraron que CsA bloquea la
expresión del gen de IL-2 en los linfocitos T activados. Liu y
colaboradores22 establecieron en 1991 que el complejo formado cuando
CsA se une a su receptor citoplasmático, ciclofilina, inhibe la
actividad de una fosfatasa que se conoce como calcineurina. Esta
inhibición impide la defosforilación y translocación del factor
de transcripción nuclear, NFAT, que es responsable de la
iniciación de la transcripción de varios genes que codifican para
la síntesis de IL-2, IL-4 y CD40L. La transcripción de estos genes
es el resultado de la activación de los linfocitos T. Es por esta
razón que la CsA se clasifica como un inhibidor de calcineurina.
Recientemente se ha comprobado que la CsA bloquea también la vía
de activación de dos kinasas, JNK y p38, que son otras señales
activadas como consecuencia del reconocimiento del antígeno por las
células T23. La presencia de dos blancos simultáneos en el
mecanismo de acción de CsA, hace que esta droga tenga una mayor
selectividad sobre los linfocitos T.
Recientes estudios también han ayudado a esclarecer los mecanismos
de la toxicidad, particularmente sobre el riñón, que son
producidos por esta droga (Tabla 2). Los efectos hemodinámicos de
la CsA incluyen vasoconstricción y disminución de la filtración
glomerular24 además de hipertensión25. Estos efectos son
reversibles y relacionados con la dosis. Endotelina-1 (ET-1), un
péptido mitogénico vasopresor, ha sido implicado en estos efectos.
Se ha demostrado que CsA aumenta la acción de la enzima que activa
la ET-1, y esto resulta en un incremento en la producción de ET-1
por las células endoteliales26. Se cree que ET-1 contribuye a la
vasculopatía asociada con los trasplantes y al rechazo crónico;
inhibidores de la producción de ET-1 prolongan la sobrevida de
aloinjertos de corazón en ratas, en ausencia de inmunosupresión27.
El tratamiento con CsA también puede llevar al desarrollo de
fibrosis tubulointersticial en el riñón, un efecto asociado con
aumento de la expresión de TGF-b que es un factor fibrogénico muy
potente28. TGF-b es también un factor que promueve la invasión de
células tumorales y formación de metástasis. Hojo y col.29 han
sugerido que CsA podría facilitar la progresión de tumores debido
a un aumento en la producción de TGF-b. Por otra parte, también se
ha demostrado que CsA aumenta la expresión de genes
pro-apoptóticos en el riñón, como son p53, Bax y FasL, mientras
que disminuye la expresión de otros genes anti-apoptóticos como
Bcl-230. A pesar de estos efectos adversos serios, CsA es una droga
IS muy potente que ha contribuido enormemente a la prolongación de
la sobrevida de los órganos trasplantados durante las últimas dos
décadas, y que continúa siendo utilizada en combinación con otras
drogas IS. La reciente aplicación de nuevas drogas IS hace que sea
posible disminuir la dosis de CsA, y con ello su toxicidad, en los
tratamientos actuales para prevenir el rechazo de los aloinjertos.
Micofenolato Mofetil (MMF, CellCeptâ)
Las drogas descriptas en las secciones precedentes eran los
únicos tratamientos IS disponibles para prevenir el rechazo de los
trasplantes de órganos cuando comenzamos nuestro programa en Syntex
en el año 1982. La necesidad de nuevas drogas IS, mas selectivas y
con una relación mas favorable entre IS y toxicidad era obvia. La
estrategia propuesta por AC. Allison se basó en observaciones en
niños con una deficiencia hereditaria en adenosina deaminasa (ADA),
una enzima importante en la vía de novo de síntesis de purinas,
quienes padecen de una inmunodeficiencia combinada severa, de tipo
celular y humoral31. Por otra parte, niños que carecen de
hipoxantina-guanina-fosforibosil transferasa, una enzima en la vía
de rescate de la síntesis de purinas, padecen de una deficiencia
mental y metabólica (síndrome de Lesch Nyhan), pero las funciones
inmunológicas son normales32. Estas observaciones llevaron a
postular33 que la vía de novo de síntesis de purinas es
críticamente importante para la proliferación y expansión de
clones de linfocitos estimulados, mientras que la vía de rescate no
es utilizada. El hecho que los niños con deficiencia en ADA son
normales en todas sus otras funciones, excepto en el sistema inmune,
sugirió que otras células pueden utilizar la vía de rescate para
síntesis de purinas, mientras que los linfocitos carecen de esta
capacidad. De esta manera, los distintos tipos de células y tejidos
pueden ser clasificados de acuerdo a su dependencia de la vía de
novo o la vía de rescate para la síntesis de purinas, con los
linfocitos en un extremo, las células cerebrales en el otro, y la
mayoría de los otros tejidos que pueden utilizar indistintamente
una vía o la otra, por lo cual ocuparían una posición intermedia.
Otros estudios demostraron que la proliferación linfocitaria está
acompañada de un aumento en la síntesis de purinas34, 35,
conjuntamente con la activación de varias enzimas de la vía de
novo, incluyendo inosina monofosfato dehidro-genasa (IMPDH)36, que
es la primera enzima específica para la síntesis de nucleótidos
de guanosina (GMP). Como la deficiencia de ADA está asociada con
inmunodeficiencia, era lógico prever que la inhibición de esa
enzima podría resultar en un efecto inmunosupre-sor37. Se encontró
que corfomicina, un fármaco inhibidor de ADA es un potente
inhibidor de la proliferación de linfocitos estimulados por
mitógenos38. Este fármaco fue ensayado en pacientes con leucemia
linfocítica, pero debido a su toxicidad no pudo ser utilizado como
agente inmunosupresor. Fue por esta razón que consideramos otras
enzimas de la vía de novo como blanco para producir
inmunosupresión. Debido a que IMPDH es la enzima que controla la
síntesis de GMP, comenzamos nuestros estudios analizando el efecto
de algunos inhibidores de esta enzima que eran conocidos. Así
encontramos que el ácido micofenólico (MPA) resultó ser el
inhibidor de IMPDH más potente para bloquear la proliferación de
linfocitos estimulados por mitógenos o antígeno39. Comenzamos
entonces un programa de síntesis química bajo la dirección de
Peter Nelson, que condujo a la selección de un éster prodroga, el
morfolinoetiléster del ácido micofenólico (MMF), el cual posee
una biodisponi-bilidad oral mejor que la del compuesto original, y
fue seleccionado para ensayos clínicos. El éster MMF (conocido
inicialmente como RS-61443), es rápidamente hidrolizado in vivo y
genera MPA que es el principio activo. La vía principal de
metabolismo es la glucuro-nización.
El mecanismo de acción del MPA ha sido descripto detalladamente en
numerosos trabajos39-43. En breve, es un agente antiproliferativo,
con selectividad para linfocitos, debido a que estas células
dependen totalmente de la vía de novo para la síntesis de purinas.
A concentraciones farmacológicas inhibe la respuesta a mitógenos y
también a los aloantígenos, como se demostró en cultivo mixto de
linfocitos. El efecto antipro-liferativo se debe a que produce una
disminución del pool de nucleótidos de guanosina (GTP). El
agregado de guanosina revierte el efecto inhibidor, lo que demuestra
que se trata de un efecto selectivo y reversible. Se han
caracterizado dos isoformas de esta enzima44. La IMPDH de tipo 1 es
constitutiva y su concentración no varía durante la respuesta
proliferativa de linfocitos estimulados por mitógenos. La IMPDH de
tipo II no está presente en las células en reposo, pero se expresa
y su concentración aumenta cuando las células linfoides son
estimuladas. El MPA tiene una afinidad aproximadamente 5 veces mayor
sobre la IMPDH de tipo II, lo cual aumenta su especificidad por los
linfocitos activados.
Otra consecuencia de la reducción del pool de GTP en linfocitos es
la inhibición de la transferencia de manosa y fucosa a las
glicoproteínas, algunas de las cuales son moléculas de adhesión,
cuyo papel es facilitar el contacto entre los linfocitos activados y
las células endoteliales o las células blanco del órgano
injertado. La glicosilación de proteínas se lleva a cabo a través
de nucleótidos intermedios: manosa y fucosa son transferidas a
través del intermediario guanosina difosfato. La reducción del
pool de GTP en los linfocitos hace que también disminuya la
transferencia de estos azúcares a las glicoproteínas. Mediante
este mecanismo, el MPA puede disminuir el reclutamiento de
linfocitos y monocitos en los sitios de inflamación, y en un
órgano vascularizado como es el caso de los trasplantes. Estudios
in vitro han demostrado que el tratamiento con MPA produce una
reducción en la glicosilación de VLA4, una de las moléculas de
adhesión presente en linfocitos activados, y una reducción en la
adhesión de linfocitos a las células endoteliales45. También in
vivo se ha observado una reducción en la expresión de algunas
moléculas de adhesión en modelos experimentales de rechazo
crónico de trasplantes46.
In vivo se ha demostrado que el MMF prolonga la sobrevida de
trasplantes alogeneicos en numerosos modelos experimentales en
diversas especies animales, incluyendo riñón, corazón, hígado,
intestinos, miembros inferiores, páncreas y médula ósea47-56.
También se ha demostrado que MMF es capaz de revertir el rechazo
agudo en modelos de trasplantes renales en perros57, de corazón en
ratas58, y de miembros inferiores también en ratas59. Además de
estos efectos, el MMF también inhibe la arteriopatía proliferativa
asociada con el rechazo crónico de los trasplantes, como se
demostró en modelos experimentales de injertos alogeneicos de
aorta, de corazón y de riñón en ratas46, 58-60, y también en
injertos de corazón entre distintas especies de primates61. Este
efecto es probablemente debido en parte a que el MPA inhibe la
proliferación de las células musculares lisas que forman la
neoíntima, como se observó en cultivos de células de origen
humano42, 62, y de rata63. Se cree que la proliferación de estas
células musculares lisas contribuye a la oclusión del lumen
arterial en el rechazo crónico. Como resultado, es posible que el
uso continuado de esta droga ayude a prevenir el rechazo crónico,
que es uno de los problemas que todavía persisten en la sobrevida a
largo plazo de los trasplantes.
Los ensayos clínicos realizados con CellCeptâ incluyeron tres
estudios independientes en pacientes que recibieron trasplante de
riñón (~ 1500 pacientes)64-67, y un estudio en pacientes de
trasplante de corazón68 (578 pacientes). En estos ensayos
participaron numerosos centros de trasplantes en los Estados Unidos,
Canadá, varios países europeos y Australia. Todos los ensayos
realizados fueron randomizados y doble ciego. En estos ensayos se
compararon dos dosis diferentes de CellCeptâ (1.0 g y 1.5 g dos
veces por día), con AZA en dos de los estudios, y con placebo en el
tercero. En todos los casos se utilizó conjuntamente una terapia IS
de mantenimiento que consistió en CsA y corticosteroides. Los
resultados demostraron que CellCeptâ disminuye significativamente
la incidencia de crisis de rechazo agudo durante los 6 meses
posteriores al trasplante. En base a estos resultados CellCeptâ fue
aprobado por las autoridades reguladoras en numerosos países, para
ser usado en la prevención de rechazo agudo en trasplantes de
riñón y corazón, en combinación con CsA y corticoides. La
reducción en el número de crisis de rechazo que se obtuvo como
resultado del tratamiento combinado con CellCeptâ fue
aproximadamente el 50%. Resultados de la sobrevida de los
trasplantes renales obtenidos en los pacientes tratados con
CellCeptâ después de tres años de tratamiento, demuestran que el
uso prolongado de la droga también reduce la pérdida de los
aloinjertos a largo plazo69. Las reacciones adversas más comunes
asociadas con el uso de CellCeptâ son gastrointestinales (diarrea,
náusea y vómito), infecciones oportunistas, en particular debido a
CMV, y también infecciones del tracto urinario. La incidencia de
enfermedades malignas entre los 1483 pacientes con trasplante de
riñón tratados con CellCeptâ que se registraron después de un
año o más de tratamiento, es similar a la incidencia que se ha
descripto en la literatura en pacientes tratados con otros agentes
IS. Otras reacciones adversas en los pacientes tratados con
CellCeptâ fueron muy similares a las de los grupos control que
recibieron terapia IS de mantenimiento con el agregado de AZA o
placebo. Resultados de estos estudios han sido publicados64-67.
También se han completado estudios para la prevención de rechazo
en pacientes con trasplantes de hígado, y hay sido sometidos a las
autoridades reguladoras (FDA) para su aprobación. También se han
efectuado estudios clínicos en niños con trasplantes, y el
análisis de los resultados está siendo completado para ser
presentado a la FDA a corto plazo.
CellCeptâ ha sido utilizado también para revertir el rechazo
refractario agudo en pacientes con trasplantes de corazón y de
otros órganos70-72, y para el tratamiento de cierto número de
otras condiciones clínicas. Una lista de estas indicaciones y la
referencia correspondiente están resumidas en la Tabla 3.
FK506 (Tracrolimus, Prograf)
Se trata de un compuesto macrocíclico extraído del cultivo de
Streptomyces tsukubaensis73. El mecanismo de acción de esta droga
IS es similar al de CsA, pero es aproximadamente 100 veces más
potente. FK506 también se une a una proteína receptora en el
citoplasma celular, que es diferente del receptor para CsA22. Este
complejo se une a la fosfatasa calcineurina, y bloquea su acción
sobre el factor de transcripción nuclear NFAT. De esta manera
inhibe la síntesis de IL-2 y otras citokinas. Los estudios
clínicos con FK506 en combinación con otras drogas IS, han
demostrado una eficacia similar a la de CsA en la prevención del
rechazo de trasplantes74-76. Los estudios más extensos se han
realizado en pacientes con trasplantes de hígado, donde parece
tener ventajas sobre el tratamiento con CsA77, 78. La toxicidad
observada es primariamente renal, pero también posee otros efectos
adversos similares a los descriptos para la CsA79.
Rapamycin (Sirolimus)
Rapamycin (RAPA) es un antibiótico macrocíclico que se aisló
en 1975 de un hongo, Streptomyces hygroscopi-cus, obtenido de una
muestra de suelo de la isla de Pascua80. Su actividad
inmunosupresora fue descubierta poco tiempo después por Martel y
col.81, en 1977, al observar que inhibía dos modelos experimentales
de enfermedades autoinmunes en la rata. El mecanismo de acción es
diferente al de CsA y FK506. RAPA no es un inhibidor de calcineurina
sino que inhibe una cascada de kinasas denominadas ciclinas, que son
necesarias para que la célula progrese a través del ciclo celular.
El tratamiento con RAPA arresta los linfocitos T en la transición
entre los estadios G1/S del ciclo celular82. De esta manera previene
la proliferación de los linfocitos T en respuesta a la IL-2.
Estudios in vivo demostraron que RAPA impide el rechazo de
aloinjertos en varios modelos experimentales83, y también en
ensayos clínicos en humanos84, y ha sido aprobada recientemente por
las autoridades reguladoras para ser usada en esta aplicación. En
humanos, los principales efectos adversos de esta droga consisten en
hiperlipidemia, leucopenia y trombocitopenia, pero carece de la
nefrotoxicidad característica de los inhibidores de calcineurina84.
RAPA también inhibe la replicación de células musculares en la
pared arterial y reduce el engrosamiento de la neoíntima en aorta
de ratas, que se observa como consecuencia del daño producido
experimentalmente por la inserción de un catéter85. Estos autores
sugieren que RAPA podría ser útil para prevenir las lesiones
arteriales en el rechazo crónico de injertos. Sin embargo, el
aumento en los niveles de triglicéridos en plasma observado en
pacientes tratados con RAPA es motivo de preocupación.
Anticuerpos monoclonales
Varios anticuerpos monoclonales dirigidos contra moléculas de la
superficie celular de linfocitos T activados, están utilizándose
como terapéutica IS. Algunos de estos anticuerpos fueron aprobados
para su uso durante la fase de inducción, en el período inmediato
post-trasplante, y también para el tratamiento de las crisis de
rechazo agudo. Estos anticuerpos en general refuerzan el efecto
inmunosupresor de las drogas y se usan a las dosis más altas
compatibles con ausencia de infecciones y efectos adversos serios.
Una lista de estos anticuerpos, el blanco que bloquean y su estadio
de desarrollo están resumidos en la Tabla 4. En general, aquellos
anticuerpos que reconocen todas las células T (anti-CD3) tienden a
producir mayor toxicidad y suelen ser utilizados para el tratamiento
de las crisis de rechazo en pacientes que se han hecho refractarios
a otras drogas. Otros monoclonales como el anticuerpo contra el
receptor para IL-2 (Zenapax), reconocen sólo los linfocitos T
activados, de manera que son mucho más selectivos y mejor
tolerados.
Zenapax (Daclizumab)
Este anticuerpo está dirigido contra la cadena p55 del receptor
para IL-2, de manera que bloquea la interacción IL-2:IL-2R e impide
la proliferación de las células T. El hecho de haber sido
humanizado mediante ingeniería genética hace que sea menos
inmunogénico, y que su vida media in vivo sea más prolongada86.
Estudios clínicos en pacientes con trasplante renal demostraron la
eficacia de este anticuerpo en combinación con CsA y esteroides,
para prevenir el rechazo agudo en los 6 meses posteriores al
trasplante87-89. El anticuerpo es administrado cada dos semanas por
un total de 5 dosis. No se observaron toxicidades especiales
relacionadas al tratamiento con este anticuerpo.
Nuevas estrategias para el desarrollo de tolerancia
La manipulación de la respuesta inmune para que acepte el
injerto de un tejido extraño sin producir rechazo, y desarrolle
tolerancia específica, es el sueño de los inmunólogos que se
dedican a trasplantes. Se han descripto dos tipos de tolerancia, una
central (tímica) y otra periférica. La selección negativa durante
el desarrollo del timo impide la maduración de las células
autorreactivas a partir de los precursores inmaduros. Con el
reconocimiento de los autoantígenos que le son presentados
principalmente por las células del estroma de la médula ósea, los
timocitos autorreactivos son eliminados por un proceso de muerte
celular programada conocido como apoptosis90. Alternativamente, las
células T autorreactivas en el timo pueden hacerse «anérgicas» y
de esta manera no reaccionar al ser re-expuestas a su antígeno
específico. A pesar de estos mecanismos, la tolerancia central no
siempre es completa, y células T con autorreactividad son a veces
detectables entre los linfocitos de sangre periférica. Por lo tanto
deben existir otros mecanismos para impedir que estas células
potencialmente peligrosas produzcan daño. Se han descripto varios
mecanismos diferentes como responsables de la inducción y el
mantenimiento de la tolerancia periférica de las células T. Estos
incluyen anergia, regulación/supresión, deleción, y exhaución o
apoptosis de células T inducida por activación (ACTA). Algunos de
estos mecanismos son los que están implicados también en el
desarrollo de tolerancia a los aloinjertos.
Anergia es definida funcionalmente como un estado de hiporrespuesta
en el que las células T no proliferan ni producen IL-2, luego que
se liga el receptor para el antígeno (TCR). Esta forma de
tolerancia puede ser inducida cuando el complejo MHC/antígeno es
reconocido sin la co-estimulación apropiada91 (ejemplo, si se
bloquea alguna de las moléculas co-estimulatorias como CD28 o
CD154). La ausencia de la señal 2 debido al bloqueo de cualquiera
de estas interacciones, resulta en un defecto funcional con
inhibición parcial o completa de la expresión del gen de IL-2.
Más importante aún, estas células T anérgicas no son activadas
nuevamente al ser expuestas al mismo antígeno por CPA competentes.
Esta anergia puede persistir por períodos prolongados. Sin embargo,
estas células T pueden sobreponerse a la anergia si son expuestas a
otras citokinas diferentes de la IL-2 que pueden ser producidas por
células T diferentes.
El bloqueo de otra de las señales accesorias, entre LFA-1 e ICAM-1,
resulta en cambio en una inhibición activa de las células T, en
vez de anergia4. La regulación activa mediada por células T, o por
productos solubles de las células T, es lo que se ha denominado
regulación o supresión. Sin embargo la caracterización de estas
células T reguladoras involucradas en la inhibición específica de
la respuesta a un antígeno ha resultado difícil. Recientemente se
ha descripto un clon de células reguladoras CD4+, que producen
IL-10 y que parecen suprimir la activación específica de células
T por parte del antígeno92.
Deleción, otro de los mecanismos de tolerancia, no ocurre solamente
durante la selección en el timo, sino que se ha demostrado que
también contribuye a la inducción de tolerancia entre células T
periféricas93. Sin embargo parece que este tipo de deleción
periférica es menos importante que otros de los mecanismos
opera-cionales en la tolerancia periférica de las células T.
La exposición repetida a un antígeno por largo tiempo puede llevar
a la extinción de clones de células T activadas, por un mecanismo
de apoptosis (ACTA)94, 95. Este proceso es mediado ya sea por la
expresión de Fas:FasL (CD95:CD95L) en la superficie de linfocitos T
activados, o por la producción de TNF-a. Un defecto hereditario en
Fas o en FasL está asociado con autoinmunidad y otras
enfermedades96, 97.
El conocimiento más detallado de los mecanismos que conducen a la
tolerancia de las células T ha revelado que se trata de un proceso
dinámico que opera en distintas etapas de la vida. Por otra parte,
la delineación de los varios requerimientos para la activación de
las células T, ha hecho que este complejo proceso sea factible de
ser manipulado, con el objeto de inducir tolerancia específica
contra los aloantígenos de trasplantes. Varias estrategias
consistentes en el bloqueo de alguna de las señales
coestimulatorias, han producido resultados in vivo muy prometedores
para inducir tolerancia específica a los aloinjertos. Esto se ha
logrado bloqueando distintas interacciones entre algunos de estos
ligandos y su receptor correspondiente. Uno de ellos es la unión de
CD40 sobre la superficie de las CPA (lo cual previene la expresión
de B7), con CD40L, y otro es el bloqueo directo de la unión entre
CD28 sobre las células T con B7 (CD80 y CD86) sobre las CPA. Por
otra parte, tratamientos que aumentan la apoptosis de las células T
activadas, como ser el tratamiento con ciertas drogas, en
combinación con el bloqueo de algunas de las señales
coestimulatorias, también han facilitado la inducción de
tolerancia en modelos experimentales. Seguidamente se detallan
algunos resultados experimentales como ejemplo de las estrategias
descriptas para la inducción de tolerancia a aloinjertos.
Anticuerpos monoclonales en la inducción de tolerancia
De éstos el que parece más prometedor es un anticuerpo
monoclonal humanizado (hu5C8) que está dirigido contra CD154, el
ligando para el receptor CD40 (Tabla 5). Se ha demostrado que la
administración de este anticuerpo en forma intermitente, por un
período de cinco meses después del trasplante renal, prolonga la
sobrevida del aloinjerto entre monos rhesus cuyos antígenos de
histocompatibilidad (MHC) son diferentes, sin que se produzcan
crisis de rechazo98. Este efecto persistió largo tiempo, aun
después de que se interrumpió la administración del anticuerpo,
sin necesidad de ninguna otra droga IS. El uso de tacrolimus o de
esteroides parece antagonizar el efecto anti-rechazo de este
anticuerpo, mientras que CellCeptâ no interfirió con el desarrollo
de este estado de tolerancia. La actividad de este anticuerpo no
parece estar mediada por la depleción global de células T o B. Los
animales que sobrevivieron a largo plazo perdieron la reactividad
específica contra los antígenos del dador en cultivo mixto de
linfocitos, pero generaron anticuerpos específicos y células T que
infiltraron el órgano injertado sin alterar su función. Estos
resultados, aunque prometedores, hacen sospechar que la sobrevida a
largo plazo de estos trasplantes puede aún estar comprometida.
Otro tratamiento que se ha ensayado en primates es un anticuerpo
monoclonal contra CD3 (FN18) conjugado con una toxina diftérica
mutada (CRM9)99, 100. Esta toxina retiene la habilidad de inhibir la
síntesis de proteína, pero su toxicidad es reducida a 1/300
comparada con la toxina nativa. Este anticuerpo produce depleción
de las células T. Un corto tratamiento con este anticuerpo,
simultáneamente con el trasplante de riñón entre monos rhesus con
diferentes MHC, en combinación con MMF administrado durante 3 días
solamente, prolongó la sobrevida del injerto a largo plazo99. La
pérdida de los injertos después de 135 días de sobrevida se
debió a rechazo crónico. Los linfocitos CD4+ comenzaron a
recuperarse gradualmente después de 6 meses del tratamiento con el
anticuerpo. Como sugieren los autores, es posible que prolongando el
tratamiento con MMF se logre reducir el desarrollo de rechazo
crónico.
Tolerancia inducida por apoptosis de células T activadas
(ACTA)
Un hecho notable es que los trasplantes de hígado en roedores
son en general aceptados a través de barreras de
histocompatibilidad sin producir rechazo y sin necesidad de
tratamiento IS101, 102. Esto es contrario a lo que sucede con
trasplantes de otros órganos como el corazón o riñón en la misma
combinación de cepas. Estudios recientes han sugerido que la
inducción de tolerancia a los trasplantes de hígado en ratas está
correla-cionada con la activación de los linfocitos T del receptor,
que resulta en la eliminación de esos clones específicos para el
antígeno mediante un proceso de apoptosis, ACTA103. Se comprobó
también que este proceso no requiere del timo pues se produce
igualmente en animales timectomizados. La tolerancia se rompe si el
hígado donante es irradiado antes de ser trasplantado, lo cual
elimina los leucocitos residentes en este órgano104. Se ha
demostrado también105, que hay una rápida migración de leucocitos
del dador hacia el bazo y los ganglios linfáticos del receptor,
conjuntamente con un aumento rápido y transitorio en la expresión
del mARN para IL-2 y IFN-g en estos órganos linfoides periféricos.
Células apoptóticas que son de origen del huésped se observan
rápidamente en el bazo y más tarde en el órgano trasplantado101,
105, 106. Estas células T apoptóticas expresan IL-2R, lo cual
demuestra que son células T activadas, e incluyen linfocitos CD4+ y
CD8+. Como se mencionó previamente, el trasplante de riñón entre
las mismas cepas de ratas histocoimpatibles es rechazado al menos
que se administre tratamiento IS105. Pero si se transfieren
leucocitos del dador conjuntamente con el órgano trasplantado, se
induce tolerancia sin necesidad de tratamiento IS103. En este caso
también se observa la migración de linfocitos del dador hacia el
bazo del receptor, y la activación de los linfocitos T del
receptor. Schlitt y col.107, también han inducido tolerancia a
trasplantes de corazón en ratas histoincompatibles, mediante la
transfusión simultánea de células esplénicas del donante. Si se
administra al huésped un anticuerpo contra los leucocitos del
donante simultáneamente con el trasplante, se elimina la
tolerancia. En cambio, si el anticuerpo se administra 18 días
después del trasplante, la tolerancia no es afectada. Estos
resultados indican que el microquimerismo es necesario para el
desarrollo pero no para el mantenimiento de la tolerancia. Por esta
razón este tipo de tolerancia es considerada periférica,
contrariamente a la tolerancia central que ocurre durante la
ontogenia (selección negativa en el timo), o en la vida adulta a
raíz del trasplante de médula ósea que requiere la persistencia
del quimerismo.
Aparentemente dos condiciones son requeridas para el desarrollo de
tolerancia periférica a un aloinjerto: una es el órgano
trasplantado que proporciona una gran cantidad de aloantígenos de
histocompatibilidad, y la segunda son los leucocitos del dador. Esto
trae como consecuencia la activación de las células T del receptor
que reconocen los aloantígenos, y la eliminación por apoptosis de
esos clones de células T activadas (ACTA).
Para estar seguro que las drogas IS utilizadas no interfieran con
ACTA, es necesario considerar los mecanismos que inducen apoptosis.
Estos incluyen varios pares de receptores y sus ligandos que
pertenecen a la familia del TNF y TNFR (Fas:FasL, TNFR1:TNF), como
así también CD40:CD40L, APO2-DR4/DR5 y otros pares. IL-2
sensibiliza a las células T a la apoptosis por ACTA, mediante la
inducción de FAS108 y APO2L109. IL-2 induce a los linfocitos
maduros a entrar en la fase S del ciclo celular, donde la apoptosis
puede ocurrir más fácilmente110. Por lo tanto no es sorprendente
que CsA y GC, que inhiben la formación de IL-2, bloqueen la
apoptosis de linfocitos en varios modelos experimentales111. Más
evidencia que IL-2 juega un rol importante in vivo viene de
observaciones que en ratones deficientes en IL-2, la apoptosis de
células T inducida por aloantígenos, y la prolongación de la
sobrevida de aloinjertos, no ocurre112. Ratones con una alteración
del gen de IL-2 presentan una acumulación incontrolada de
linfocitos T activados y manifestaciones de autoin-munidad113. Estas
mismas anormalidades se observan en ratones que carecen del IL-2R de
alta afinidad. Como consecuencia, si uno trata de inducir apoptosis
in vivo no se debe suprimir la producción o el efecto de IL-2.
Desde el punto de vista terapéutico, sería conveniente facilitar
el desarrollo de ACTA en pacientes con trasplantes alogeneicos, como
también en enfermedades autoinmunes. Es por esto que la inducción
de ACTA es de interés, como así también establecer cuál es el
efecto de las drogas IS en la tolerancia natural, como es el caso de
trasplantes de hígado en ratas, o en los modelos de aloinjertos de
corazón o riñón en ratas, que se realizan simultáneamente con
transfusión de leucocitos donantes.
Se ha descripto que el metotrexato (MTX), un antimetabolito que
posee efecto inmunosupresor y es utilizado en el tratamiento de
artritis reumatoidea y en otras aplicaciones clínicas, induce
apoptosis de linfocitos T activados en cultivo114. Nosotros hemos
demostrado también que MPA induce apoptosis de células T en una
línea celular de origen humano, y de linfocitos T de sangre
periférica humana estimulados policlonalmente115, 116. En presencia
de MPA, las células linfocíticas se acumulan en la fase S del
ciclo celular, donde son más susceptibles a la apoptosis115. Por el
contrario, GC y los inhibidores de calcineurina suprimen la ACTA, lo
cual como mencionamos previamente puede ser debido a que ambos
fármacos inhiben la síntesis de IL-2, y ambas clases de drogas
suprimen la transcripción del gen de IL-2. Se ha comprobado que los
GC previenen la inducción de tolerancia a los trasplantes de
hígado en ratas117, y CsA el desarrollo de tolerancia a los
injertos de corazón inducida por leucocitos donantes107. También
ambos tipos de drogas impiden el desarrollo de tolerancia
periférica a aloinjertos renales inducida por anticuerpos
anti-CD154 en monos rhesus, como se demostró en experimentos
descriptos previamente98. En cambio, MMF no interfirió con el
establecimiento de tolerancia inducida mediante este protocolo. En
recientes experimentos, Li y col.118 también demostraron que
tratamientos que aumentan la apoptosis de las células T activadas
en respuesta a aloinjerto, consistente en el bloqueo de una de las
señales co-estimulatorias y el agregado de rapamycin, promueven el
desarrollo de tolerancia aun en el caso de trasplantes de piel, que
son frecuentemente rechazados en la mayoría de los protocolos que
inducen tolerancia a otros órganos. Por el contrario, CsA inhibió
el desarrollo de tolerancia en este caso. Wells y col.119, también
han demostrado que la apoptosis in vivo es necesaria para el
desarrollo de tolerancia. Estos autores comprueban que ratones
transgénicos con expresión aumentada de Bcl-xL, un gen
anti-apoptótico, no desarrollan el tipo de tolerancia que es
inducida en animales normales por el bloqueo co-estimulatorio. Estos
autores concluyen que la inducción de apoptosis de las células T
es esencial para establecer una tolerancia inmune estable a los
aloantígenos.
Cómo inducir tolerancia a aloinjertos en la clínica
La próxima pregunta es: ¿cómo se trasladan estos hallazgos
experimentales a la clínica? El problema principal es que las
drogas más corrientemente utilizadas para prevenir el rechazo
agudo, como son GC y CsA, son también las que impiden el desarrollo
de tolerancia en modelos experimentales. Estos fármacos han
permitido la sobrevida prolongada de los trasplantes, aunque
generalmente el órgano trasplantado sucumbe debido al rechazo
crónico. Por esta razón el dilema es cómo se ensayan estos nuevos
protocolos en pacientes para los cuales existe una terapéutica que
tiene éxito a corto plazo. En primer lugar, la administración
conjunta con leucocitos del dador, cuando están disponibles, es
posible que facilite el desarrollo de tolerancia, y es poco probable
que produzca interferencia. En segundo lugar, administrar alguna de
las drogas IS que están siendo utilizadas actualmente y que parecen
no interferir con el desarrollo de tolerancia, como ser CellCeptâ o
RAPA. En tercer lugar, ensayar alguno de los anticuerpos
bloqueadores de co-estimulación, como anti-CD154, que ha demostrado
eficacia en primates. Demorar el tratamiento IS por varios días
después de realizado el trasplante puede ser beneficioso, ya que
permitiría la activación inicial de las células T específicas
para el antígeno y el comienzo de la ACTA. El tratamiento IS
podría comenzar después de unos 7 días de realizado el
trasplante, con la administración conjunta del anticuerpo elegido y
una de las drogas propuestas para aumentar la apoptosis de las
células T activadas. Sin lugar a dudas varios protocolos deberán
ser ensayados hasta lograr el más favorable. Es de esperar que el
empleo de estos nuevos agentes IS en combinaciones apropiadas,
faciliten el establecimiento de tolerancia inmunológica a los
órganos trasplantados en seres humanos. Los recientes adelantos
obtenidos con algunos de estos protocolos en primates, permiten
prever que este sueño pueda convertirse en realidad en un futuro no
muy lejano.
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TABLA 1.– Mecanismo de acción de las drogas inmunosupresoras
Principal mecanismo de acción Droga Blanco
1. Regulación de la expresión de Glucocorticoides Receptor de
genes glucocorticoides
2. Alkilación Ciclofosfamida ADN
3. Inhibidores de kinasas y Ciclosporina A Calcineurina,
fosfatasas JNK/p38 kinasas
Tacrolimus Calcineurina,
JNK/p38 kinasas
Rapamycin Kinasas de ciclinas
Inhibidores de Fosfodiesterasa (PDE)
fosfodiesterasa de tipo IV tipo IV
Inhibidores de kinasa p38 Kinasa p38
4. Inhibición de la síntesis de novo Azatioprina Varias enzimas
de purinas Micofenolato mofetil IMPDH
(MMF)
Mizoribine IMPDH
Metotrexato Varias enzimas
5. Inhibición de la síntesis de novo Leflunomide DHOD
de pirimidinas Brequinar DHOD
Metotrexato Timidilato sintetasa
PDE - fosfodiesterasa de AMP cíclico
IMPDH - dehidrogenasa de inosina-5'-monofosfato
DHOD - dehidrogenasa de dehidro-orotato
TABLA 2.– Mecanismos involucrados en la toxicidad de
ciclosporina A
Acción Efectos
1. Aumenta la acción de la Hipertensión sistémica
enzima que activa et-1, Vasoconstricción renal
aumentando su producción Disminución de la
filtración glomerular
2. Induce apoptosis de las Pérdida de las células
células epiteliales del que tapizan los túbulos
túbulo renal renales
3. Aumenta la producción Fibrosis tubulointersticial
de TGF-b, que induce la
expresión de genes de
procolágeno
TABLA 3.– Eficacia de CellCept observada en varias enfermedades
Enfermedad Autor Referencia
Artritis reumatoidea Goldblum et al. Clin Exp Rheumatol 1993; 11:
S117
Schiff and Leishman Arthr & Rheum 1998; 41: S364
Myasthenia gravis Hauser et al. Neurology 1998; 51: 912
Enfermedades de la piel
1. Psoriasis Haufs et al. Br J Dermatol 1998; 138: 179
Gaylen et al. Br J Dermatol 1998; 138: 1101
2. Pénfigo bulloso Bohm et al. Lancet 1997; 349: 351
Nousari et al. Arch Dermatol 1998; 134: 1509
Grundmann-Kollman et al. J Am Acad Dermatol 1999; 40: 957
3. Pénfigo vulgar Enk & Knop; Arch Dermatol 1999; 135: 54
Grundmann-Kollman et al. J. Am Acad Deramtol 1999; 40: 957
4. Paniculitis nodular idiopática Enk & Knop J Am Acad Dermatol
1998; 39: 508
5. Pioderma gangrenoso Hohenleutner et al. Lancet 1997, 350: 1748
Nousari et al. Arch Dermatol 1998; 134: 1509
Enfermedades renales 1. Briggs et al. 1. Am J Kidney Dis 1998; 31:
213
1. lupus nefritis, 2. neprofatía 2. Nachman et al. 2. J Am Soc
Nephrol 1997; 9: 94
membranosa, 3. nefritis por IgA 3. Nowack et al. 3. Lancet 1997;
349: 774
Inflamación ocular Larkin & Lightman Opthalmology 1999; 106:
370
(keratoplastia) Reis et al. Brit J Ophtalmol 1998; 82: 700
Anemia hemolítica Zimmer-Molsberger et al. Lancet 1997; 350: 1003
autoinmune
Reacción injerto contra Wolff et al. Br J Hematol 1998; 102: 210
huésped (GVHD)
Enfermedad inflamatoria Nehme et al. Gastroenterol 1998; 114: A1049
intestinal (IBD) Neurath et al. Gastroenterol 1998; 114: A1050
TABLA 4.– Anticuerpos utilizados para la prevención del
rechazo de aloinjertos y para el tratamiento del rechazo agudo
Anticuerpo Blanco Status
Suero policlonal anti-linfocítico Primariamente células T
Aprobado
Anticuerpo monoclonal Células T activadas (IL-2R) Aprobado
anti-CD25 (humanizado)
Anticuerpo monoclonal Elimina todas las células T Aprobado
anti-CD3 (humanizado)
Anti-CD3-inmunotoxina Elimina las células T sin inducir
Experimental
citokinas
Anticuerpo monoclonal Ligando para el receptor CD40, Experimental
anti-CD154 (humanizado) no elimina las células T
Proteína recombinante fusionada: Bloquea la unión de Experimental
CTLA4Ig (CTLA-4=CD-152) CD28/CTLA4 con CD80
(B7-1) y cD86 (B7-2)
TABLA 5.– Anticuerpos utilizados para inducir tolerancia a
aloinjertos en primates
Anticuerpo Autores
Anti-CD3 inmunotoxina: FN18-CRM9, SJ Knechtle et al 199799
IgG1 conjugada con una toxina diftérica JM Thomas et al. 1997100
mutada, CRM9
Anticuerpo monoclonal humanizado AD Kirk et al. 199998
contra CD154 (hu5C8)
CD154 es el ligando para CD40
- - - -
La producción del hombre de ciencia, como toda actividad del
espíritu, hállase rigurosamente condicionada por el medio físico
y moral. Con razón se ha dicho que el sabio es planta delicada,
susceptible de prosperar solamente en un terreno especial formado
por el aluvión de secular cultura y labrado por la solicitud y
estimación sociales. En ambiente favorable, hasta el apocado siente
crecer sus fuerzas; un medio hostil o indiferente abate el ánimo
mejor templado.
Santiago Ramón y Cajal (1852-1934)
Reglas y consejos sobre investigación científica. Los tónicos
de la voluntad.
7° edición, Madrid, 1935, p 79
Abreviaturas:
ACTA apoptosis de células T activadas
ADA adenosina deaminasa
AZA azatioprina
CMV citomegalovirus
CPA células presentadoras de antígeno
CsA ciclosporina A
ET-1 endotelina-1
FK506 Tacrolimus, Prograf
GC glucocorticoides
GTP guanosina trifosfato
IMPDH inosina monofosfato de-hidrogenasa
IS inmunosupresión
MMF micofenolato mofetil (CellCept)
MPA ácido micofenólico
6-MP 6 mercaptopurina
MTX metotrexato
NFAT factor de transcripción nuclear
RAPA Rapamycin, Sirolimus
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