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60°
ANIVERSARIO DE MEDICINA (BUENOS AIRES)
Simposio internacional. Academia Nacional de Medicina.
Buenos Aires, 6-7 octubre 1999
MICROANGIOPATIAS
TROMBOTICAS: SUH/PTT. ASPECTOS FISIOPATOLOGICOS
JULIO C. SANCHEZ AVALOS
Departamento de
Hematología, Hospital de Clínicas José de San Martín, Facultad
de Medicina, Universidad de Buenos Aires
Key words: thrombotic thrombocytopenic purpura,
hemolytic uremia syndrome, von Willebrand factor
Resumen
La
causa y mecanismo de la lesión de la célula endotelial (CE) y el
mecanismo que provoca la trom- bosis son los hechos
fisiopatológicos más importantes y aún no totalmente conocidos
en el SUH/PTT. En el SUH asociado a toxina shiga, la lesión de la
CE es provocada por la toxina, que penetra a la célula a través
de un receptor glicolípido (Gb3) y altera la síntesis de
proteínas celulares, a nivel de los ribosomas, provocando la
muerte celular por injuria o apoptosis. Existirían mecanismos que
amplifican o facilitan la lesión endotelial por la toxina, a
través de secreciones de citoquinas inflamatorias, activación de
neutrófilos, etc. También se postula que existen factores
condicionantes para la aparición de este síndrome, que podrían
ser inmunológicos o genéticos. En las otras formas clínicas de
SUH/PTT, idiopáticas, secundarias o familiares, tanto
esporádicas o recurrentes, el mecanismo de la lesión de la CE no
es conocido, pero pueden ser múltiples de acuerdo a cuál sea el
cuadro clínico al que se asocia (idiopático, infecciones,
drogas, embarazo, enfermedades autoinmunes, etc.). También
podrían existir mecanismos amplificadores de la lesión
endotelial (citoquinas) y factores genéticos de predisposición
como el déficit de Factor H del complemento en SUH familiar o
esporádicos. En cuanto al mecanismo de la trombosis, la lesión o
activación de la CE al disminuir su tromborresistencia y aumentar
su capacidad trombogénica, puede inducir la trombosis por
múltiples mecanismos (activación de coagulación, activación
plaquetaria e hipofibrinólisis). Se enfatizan las alteraciones de
su membrana con disminución de los sistemas inhibidores de
coagulación, expresión de Factor Tisular, disminución del
sistema de ectoadepeasa (CD39), la liberación de FvW, etc, como
mecanismos trombogénicos relevantes. Las modificaciones del FvW
(«multímeros ultragrandes» o «multimeros pequeños») por una
alteración en el clivaje de su molécula que genera multimeros
con mayor afinidad y actividad agregante plaquetaria, es un
mecanismo importante para mantener y aumentar el proceso
trombótico, pero no parece ser el único mecanismo trombogénico
en esta patología. La descripción reciente de «déficit
congénito de la proteasa de FvW» en casos de PTT familiares y de
déficit funcional de esta «proteasa» por autoanticuerpos en
casos de PTT adquiridos, plantea grandes posibilidades de entender
mejor la patogenia, el diagnóstico y el tratamiento de pacientes
con PTT. Sin embargo ello debe aún ser corroborado en estudios
con mayor número de pacientes. Pacientes con diferentes formas
clínicas de SUH no tienen este defecto en la «proteasa del FvW»
y por lo tanto es posible distinguirlos de la PTT. Ello
plantearía diferencias patogénicas entre ambos síndromes. El
similar cuadro de trombosis de la microcirculación en el SUH y la
PTT, enfatizaría que la lesión endotelial es el mecanismo
básico de dicha trombosis. Las demás alteraciones descriptas en
pacientes con SUH/PTT tales como sustancias agregantes
plaquetarias, disminución o alteración funcional del PGI2, etc.,
habitualmente halladas luego de la instalación de la
microangiopatía, se considera que son alteraciones secundarias a
la lesión de la CE y no factores patogénicos del síndrome. Se
considera que las perspectivas para mejorar el conocimiento
fisiopatogénico, diagnóstico y terapéutico de esta patología,
estará dado por estudios en el área de la fisiología del
endotelio, su heterogeneidad funcional y su relación con la
hemostasia, el polimorfismo genético de la CE (receptores,
sistemas enzimáticos celulares, etc.), que tal vez identifiquen
genotipos con mayor susceptibilidad para desarrollar trombosis
ante diversos estímulos, etc. Igualmente la clonación del gen de
la enzima «proteasa del FvW» y su estudio en modelos animales
(transgénicos y Knock-out) podrán ser de gran valor, lo mismo
que desarrollar un modelo experimental animal similar a la
patología humana.
Abstract
Microangiopathies:
HUS/TTP. Physiopathologic aspects. In thrombotic thrombocytopenic
purpura (TTP) and in the hemolytic uremic syndrome (HUS)
fibrin-platelet thrombi occlude arterioles and capillaries. The
mechanism of endothelial cell injury and the mechanism of
thrombosis are the most important physiopathological events in
this pathology and are largely unknown. In HUS due to the Shiga
toxin, the lesion of the endothelial cells is due to penetration
of the toxin into the cell via the Gb3 receptor. Endothelial cell
death is a consequence of altered protein synthesis at the
ribosomal level. Cytokines released during the inflammatory
process, possibly enhance the endothelial damage. Genetic and
immunologic predisposing factors for the development of HUS have
also been postulated. In idiopathic, secondary and familial
HUS/TTP the mechanism of endothelial lesion is unknown, but
multiple responsible factors have been advocated such as
infections, drugs, pregnancy, autoantibodies, apoptosis inducing
molecules, etc. and other genetic, hormonal or immunologic
predisposing factors may also be involved. Factor H deficiency has
been blamed in familiar cases. The most important cause of
microcirculation thrombosis is the thrombogenic capacity of
endothelial cell «activation» or injury induced by multiple
mechanisms. The predominant source of plasma vW factor multimers
is apparent in the altered endothelial cell. The unusually large
vWF multimers are more effective at binding to platelet
glycoprotein Ib-IX and IIb-IIIa complexes and inducing
aggregation, as also occurred with the low weight multimers formed
with excessive proteolysis, as described in the acute phase of
HUS/TTP. The recent report of congenital deficiency of a vWF
protease in familial TTP and its functional inhibition by
autoantibodies in acquired cases is characteristic of TTP. This
protease inhibition has never been described in HUS and might
represent pathogenetic differences between TTP and HUS, and
contribute to the differential diagnosis, but further confirmation
of these findings is needed. We postulate that the abnormal
cleavage of the vWF subunit, with formation of diferent multimers
with increased platelet aggregating capacity is an important
mechanism to increase the microcirculatory thrombosis, but it is
only a partial aspect in a more complex and unknown thrombogenic
stimulation secondary to the endothelial lesion or activation.
Better knowledge of the endothelial physiology and the genetic
polymorphism of the endothelial cell, the clonation of
vWF-cleavage protease, etc., will provide valuable tools for the
understanding of these fascinating entities.
Dirección postal: Dr. Julio C. Sánchez Avalos, Junín
1054, 1113 Buenos Aires, Argentina Fax: (54-11) 4826-1904 E-mail: asanchez@roche.com.ar
Las microangiopatías trombóticas (MAT) son síndromes que se
caracterizan clínicamente por aparición de manifestaciones de
disfunción renal y/o neurológica y a veces de otros órganos,
asociados a plaquetopenia y anemia hemolítica traumática
(hematíes fragmentados), y que son secundarios a la trombosis de
pequeños vasos, especialmente en ciertas áreas de la
microcirculación1, 2, 3. El mecanismo de la trombosis no es aún
bien conocido, pero la lesión inicial sería fundamentalmente una
alteración de la célula endotelial de los pequeños vasos, con
posterior activación y agregación plaquetaria y activación,
predominantemente localizada, de la coagulación, con formación
final del trombo fibrinoplaquetario.
La trombosis de la microcirculación sería la vía final común
de la acción de diferentes agentes etiológicos a través de
diferentes mecanismos fisiopatogénicos, lo cual podría explicar
la heterogeneidad de las manifestaciones y evolución clínica, de
las alteraciones en pruebas de laboratorio, de las respuestas a
tratamientos, etc., que se han observado en los pacientes con
estos síndromes1, 2, 3, 4.
Las MAT se diferencian del Síndrome de Coagulación Intravascular
Difusa Aguda (CID), que también presenta trombosis difusa de la
microcirculación, porque en éstas existen claramente
circunstancias clínicas que provocan su aparición (sepsis,
shock, accidentes obstétricos, etc.) y la trombosis ocurre por un
mecanismo diferente que es la activación intravascular sistémica
de la coagulación y generación de trombina, con alteraciones
características en las pruebas de hemostasia, denominada
«coagulopatía por consumo»5.
En 1925, Moschowitz6 describió el síndrome PTT como un cuadro
agudo, febril, con hemorragias por trombocitopenia, anemia
hemolítica, y rápidas manifestaciones neurológicas y muerte,
que tenía como lesión anatomopatológica la trombosis hialina de
la microcir-culación de varios órganos. En 1952, Symmers7
propone la denominación de esta patología, asociada a diferentes
circunstancias clínicas, como Microangiopatía Trombótica. En
1955, Gaser et al.8 describe en niños la entidad que denomina
Síndrome Urémico-Hemolítico, caracterizado por anemia
hemolítica con hematíes fragmentados, trombocitopenia e
insuficiencia renal aguda, con trombosis de la microcirculación
de diversos órganos, especialmente riñón. En 1962 y en trabajos
posteriores, Gianantonio et al.9, 10, 11 publica una exhaustiva
descripción clínica y evolutiva del SUH en niños, llamando la
atención por la alta frecuencia de esta patología en nuestro
país.
En 1978, Koster et al.12, describe la primera observación acerca
de la asociación entre SUH en niños e infección por Shigella.
En 1983, Karmali et al.13 descubre la relación entre SUH infantil
epidémico y la infección intestinal por Escherichia coli (EC),
productora de Toxina Shiga (Verotoxina), permitiendo el desarrollo
en años posteriores, de numerosos trabajos que han llevado a
conocer los conceptos actuales epidemiológicos y de
fisiopatología de esta forma de SUH. Trabajos de los últimos
años han confirmado en nuestro medio, la asociación entre
infección por E. coli enterohemorrágico y SUH14, 15, 16.
Luego de los trabajos pioneros de Moschowitz y Gasser, se
publicaron numerosas observaciones con SUH y/o PTT idiopáticos o
asociados a diferentes patologías, drogas, infecciones, tumores,
enfermedades autoinmunes, embarazo, etc.1, 4, 17-23. En el
presente trabajo me limitaré al análisis de las dos entidades
clínicas que claramente constituyen las MAT y que son el SUH y la
PTT. Las antiopatías trombóticas descriptas asociadas a la
esclerodermia, eclampsia, hipertensión arterial maligna,
vasculitis, síndrome antifosfolípido, etc.17, 20 son entidades
distintas, que la mayoría de las veces sólo tienen expresión
parcial de este síndrome (lesión renal y anemia hemolítica
traumática o plaquetopenia, etc.) y si tienen un cuadro
característico de microangiopatía trombótica deben ser
consideradas como SUH/PTT asociadas o secundarias a estas
patologías.
Síndrome urémico hemolítico y síndrome PTT
SUH: Las manifestaciones características son de anemia
hemolítica traumática (hematíes fragmentados circulantes),
asociado a plaquetopenia y con manifestaciones de disfunción
renal predominante, que puede variar desde la simple alteración
en sedimento urinario, hasta cuadros muy severos con anuria por
necrosis cortical renal total o parcial17. Las manifestaciones
neurológicas pueden ser importantes y aparecer simultáneamente o
posterior a las renales o pueden ser poco significativas o estar
ausentes dentro del cuadro clínico. Las otras múltiples
expresiones clínicas y de laboratorio pueden ser diferentes o de
distintas intensidades según cuál sea el agente causal o
patología de base a la que se asocia. Por ello es necesario
distinguir las diferentes variantes o formas clínicas de este
síndrome (Tabla 1).
Existe una forma idiopática, también denominada atípica, de
presentación esporádica o recurrente, generalmente de mayor
incidencia en niños mayores y adultos, y otras asociadas o
secundarias, como ya referimos, a diversos agentes infecciosos,
drogas y patologías o circunstancias clínicas (embarazo, parto,
trasplante de órganos). Finalmente existen casos familiares,
auto-sómicos recesivos o dominantes24, 25 y otras relacionadas a
déficit o disfunción del factor H del complemento, reconocidos
recientemente26, 27, 28. De todas estas formas de SUH, debe
enfatizarse que el asociado a infección por E. coli
enterohemorrágica, productores de toxinas tipo Shiga, también
conocidas como verotoxinas, es la más frecuente y mejor conocida
en cuanto a su fisiopatogenia y que se presenta predominantemente
en niños y es endémica en nuestro país.
PTT: Es una alteración multisistémica severa, generalmente
febril, con algunos síntomas generales de decaimiento, dolores
abdominales, vómitos, etc., a los que se asocian
predominantemente manifestaciones neurológicas o
neuropsiquiátricas, que tienen la característica de ser
fluctuantes y variar desde simple cefaleas y trastornos de
conducta hasta severos defectos motores y/o sensitivos,
convulsiones o coma y muerte. En la fase aguda hay evidencia de
reducción del flujo cerebral y la recuperación neurológica es
habitualmente completa cuando se instala tratamiento precoz
(plasma-féresis), pero a veces puede quedar déficit neurológico
permanente. Las manifestaciones renales son de menor intensidad
que en el SUH, y consisten en proteinuria, hematuria microscópica
y con menor frecuencia elevación de creatinina y urea1, 4, 22.
Las otras manifestaciones clínicas que puede presentar, se
relacionan con las áreas de microcirculación que se obstruyen,
que además de cerebro y riñón, son corazón, páncreas,
adrenales, intestino, piel, etc., siendo llamativo, por otra
parte, el poco compromiso encontrado en la microcirculación
pulmonar y hepática.
La PTT aparece en personas jóvenes, si bien se lo ha descripto en
cualquier grupo etario, pero es inusual en niños, especialmente
la forma «idiopática o paradigma» (Tabla 2). Los casos que
aparecen como asociadas o secundarias e incluso las formas
familiares, tienen una gran similitud con lo referido en la
clasificación de SUH e incluso se ha comunicado PTT asociado a
infección por E. coli enterohemorrágica29.
Ambas entidades (SUH y PTT) tienen un similar cuadro
hematológico, que es la plaquetopenia y la anemia hemolítica
traumática con hematíes fragmentados circulantes y demás
parámetros de hemólisis. Estas características hematológicas,
unido a las manifestaciones clínicas es lo que lleva al
diagnóstico de estos síndromes y a veces, a la sospecha
diagnóstica precoz de la PTT30. La similitud de circunstancias en
que aparecen el SUH y la PTT, la dificultad en distinguirlas en
algunos pacientes, dado la existencia de manifestaciones renales y
neurológicas simultáneamente, es lo que llevó a la aparición
de una denominación común para estos cuadros como
«Microangiopatía Trombótica» o bien en la denominación
SUH/PTT, por considerarse como diferentes expresiones dentro del
espectro de una misma entidad patológica, probablemente con
mecanismos patogénicos similares1, 2 aunque trabajos recientes
vuelven a plantear dudas respecto a esta interpretación31, 32,
33. En el presente trabajo, excepto cuando nos referimos al SUH
asociado a infección por E. coli, consideraremos en conjunto al
SUH/PTT para la discusión de sus mecanismos fisiopatogénicos.
Fisiopatología del SUH/PTT
A pesar del progreso realizado desde la descripción inicial de
estas entidades en cuanto al conocimiento clínico y de algunos
aspectos de su etiología y patogenia y de la mejoría pronóstica
de la PTT desde la instauración de la plasmaféresis como
tratamiento22, 30 varios puntos de su fisiopatología aún se
ignoran o son parcialmente conocidos.
Ya hemos referido que el sustrato anatomopatológico de este
síndrome es la trombosis de la microcirculación (arteriolas y
capilares), que al provocar isquemia a nivel de distintos
órganos, generan las diferentes manifestaciones clínicas. Esta
trombosis ocurriría como consecuencia de una lesión o injuria de
la célula endotelial como evento primario. Si bien en estos
pacientes existen evidencias de activación plaquetaria in vivo,
no hay datos firmes hasta ahora que avalen que esto sea la causa
primaria de la trombosis y causante de la lesión endotelial, sino
que sería como consecuencia de ella. Sin embargo la causa y
mecanismo de la lesión endotelial y el mecanismo intermediario
que lleva a la trombosis de la microcirculación son los puntos en
mayor discusión de esta patología (Fig. 1). La heterogeneidad de
las circunstancias en que aparece el SUH/PTT y los diversos
agentes que se han señalado como asociados o responsables de su
aparición, hacen difícil encontrar una única y clara
explicación. Estos aspectos de la fisiopato-logía
desarrollaremos a continuación.
Lesión endotelial
En estudios histológicos y en observaciones por microscopia
electrónica, la célula endotelial (CE) presenta múltiples
alteraciones estructurales, con edema celular, vacuolas
citoplasmáticas, alteraciones en lisosomas y mitocondrias, etc.,
e incluso necrosis con denudación del subendotelio4, 22, 34. En
casos de injuria con pérdida de la tromborresistencia y de
algunas otras funciones, que se ha denominado «activación» de
la célula endotelial, aún no existe una descripción de sus
modificaciones ultraestructurales. En el período agudo de la
enfermedad, se ha encontrado en plasma células endoteliales
circulantes, aumento de trombomodulina, de P-selectina de Factor
von Willebrand, etc., considerados pruebas indirectas de lesión
de la CE35, 36, 37. Los mecanismos hasta ahora postulados, por los
cuales ocurren esta lesión o «activación» de la célula
endotelial, son varios:
1. SUH asociado a toxinas Shiga
Es la forma más frecuente de SUH y tiene un cuadro clínico y
evolutivo característico. Se presenta en brotes epidémicos o
esporádicos y afecta la población infantil, especialmente entre
los 9 meses y 4 años (edad promedio 12 meses) y menos
frecuentemente ocurre en adultos en forma esporádica o en brotes,
predominando pacientes de instituciones geriátricas1, 38, 39. Su
distribución geográfica es llamativa, siendo la incidencia en la
Argentina 7-20 casos/100.000 habitantes, mientras que en otras
áreas como Sudáfrica, EE.UU., Europa, Australia, etc. es mucho
menor (2-4 casos/100.000 habitantes). La infección por cepas de
E. coli enterohemorrágica, productores de estas toxinas (O:157,
H:7 u otras que varían de acuerdo a las regiones) se produce por
vía oral, por ingestión de carnes, leches o productos animales
(vacas y cabras) o algunos productos vegetales preparados con agua
contaminada, siendo el contagio interpersonal también
importante38, 39. Tienen relación con la existencia de ganado con
este tipo de E. coli en intestino y la contaminación por materia
fecal de los productos animales o el agua. La cantidad de
bacterias necesarias para producir la infección es de 50-100
bacterias y el período de incubación antes de la diarrea es de 1
a 8 días, continuando la eliminación intestinal de estos
gérmenes durante más de 3 semanas. Excepcionalmen- te el agente
etiológico es una shigellosis o la infec- ción por E. coli es de
vías urinarias o no produce diarreas3, 16, 23.
Estas bacterias, una vez llegadas al intestino, tienen la
capacidad de adherirse a la mucosa intestinal, se reproducen y
dañan la pared colónica y secretan las toxinas (Shiga toxina
tipo 1, 2 y variantes 2c, 2e) que entran a la circulación del
paciente, probablemente con endotoxinas secretadas por la misma
bacteria o por otras bacterias intestinales. No se conoce
claramente si la producción de toxinas es un episodio único
inicial o si hay recurrencia o persistencia en su producción
durante todo el período de infección38, 39. Las toxinas tiene 2
subunidades, denominadas A y B. A través de la subunidad B, se
unen a las membranas de células que poseen un receptor
glicolípido (Globotriasol ceramide o Gb3) que está presente en
células endoteliales, especialmente en endotelio de glomérulo
renal y de otras áreas de la microcirculación, en células
tubulares renales y en glóbulos rojos, con grupo Pl positivos.
Una vez internalizada por endocitosis, se libera en el citoplasma
la subunidad A que se fija a los ribosomas celulares (fracción
60s), inhibiendo la síntesis de proteínas por bloqueo de la
transcripción del ARN y provocando serias alteraciones
funcionales o la muerte celular por injuria o por apoptosis38, 39.
Estas toxinas pueden activar plaquetas y junto con los
lipopolisacáridos de las endotoxinas provocan: activación de
neutrófilos con liberación de proteasas leucocitarias y
generación de radicales libres; inducen la síntesis de
citoquinas proinflamatorias (IL-1, TNF, IL-6, IL-8, IFN-otras?),
las que a su vez aumentan la expresión del receptor Gb3 en las
células endoteliales y de moléculas de adhesión en neutrófilos
y monocitos y en endotelio, facilitando su interacción3, 23, 38,
39, 40. Todas estas acciones colaterales, actúan como mecanismos
amplificadores de la lesión endotelial y de la estimulación
trombogénica en la microcirculación, provocando finalmente las
lesiones glomerulares y tubulointersticiales renales, las lesiones
isquémicas en otros órganos y llevan a la aparición de las
alteraciones hematológicas típicas del SUH (Fig. 2).
Toda esta secuencia descripta parece clara y coherente para
explicar el mecanismo de lesión endotelial en esta forma clínica
de SUH, pero aún queda sin responder por qué sólo un 5-10% de
los pacientes que tienen una infección intestinal importante por
estas cepas de E. coli enterohemorrágicas, desarrollan un SUH. En
brotes epidémicos de esta infección, parece existir un grupo de
pacientes con alteraciones parciales de este síndrome (formas
frustas o incompletas)41, y otros sólo presentan manifestaciones
intestinales de diferente intensidad o evolucionan como portadores
sanos38, 39. Este diferente comportamiento, puede estar
relacionado con características del germen o factores
condicionantes o predisponentes en los pacientes, que permiten o
facilitan la aparición del SUH. Esto podría depender de la
intensidad de la infección o de la toxemia, pues existen cepas de
E. coli con diferente agresividad para adherirse y lesionar las
células intestinales y para segregar toxinas38. Se ha referido
que el tratamiento de los pacientes con inhibidores de la
motilidad intestinal y el incorrecto uso o la insuficiente dosis
de antibióticos16, 38, 39 puede modificar la severidad de la
infección y aumentar los riesgos de desarrollar SUH. Otro hecho
interesante es la edad en las cuales tiene predominancia la
aparición de este síndrome relacionado con las shiga toxinas:
infancia (< 4 años) y adultos de la tercera edad1, 39 lo cual
ha llevado a relacionarlo con una menor capacidad inmunológica
para contrarrestar los efectos de la infección y/o toxemia.
Factores genéticos también podrían tener relevancia como causas
condicionantes y podrían ser determinados marcadores genéticos
(HLA-B40)42 la existencia de déficit o alteraciones en el sistema
complemento (Factor H?)26, 27, 28 y puede postularse una relación
con el polimorfismo de enzimas metabólicas celulares o de
receptores celulares, que determinan un genotipo con mayor
susceptibilidad para las lesiones para determinadas toxinas u
otros agentes lesionales, especialmente a nivel de la célula
endotelial.
La localización de la trombosis, estaría en favor de que la
lesión ocurre a través de receptores expresados
predominantemente en células endoteliales de la microcirculación
o es favorecida por determinadas actividades funcionales de dichas
células, pero también puede estar facilitada por las condiciones
hemodinámicas de la circulación a nivel de estos pequeños
vasos, que permite una mayor interacción entre endotelio,
plaquetas, proteínas plasmáticas (FvW) y otras células
sanguíneas40, 43. La mayor expresión de receptores Gb3 a nivel
de células endoteliales de riñón, cerebro e intestino, podría
explicar la predominancia de la trombosis en la microcirculación
de estos órganos, pero ello no es tan claro, pues habitualmente
la trombosis es difusa y afecta también a otros órganos44.
2. SUH/PTT idiopáticas o secundarias o familiares
Estas formas clínicas de SUH/PTT, ocurre en niños mayores o
adultos, en forma esporádica y con frecuencia recurrentes, tienen
una mayor morbimortalidad en el período agudo y frecuente
recidiva de la enfermedad en el trasplante renal1, 4, 16, 22.
La lesión o «activación» de la CE en estos casos ocurre por
mecanismos no conocidos, probablemente diferentes de acuerdo a la
enfermedad de base, droga, circunstancias clínicas en que
aparecen, etc. Se han postulado una acción directa o indirecta de
agentes infecciosos (gérmenes, virus, etc), o tóxicos
(quimioterápicos), de mecanismos inmunes (anticuerpos anti-CE,
complejos inmunes circulantes), de injuria oxidativa, de
proteínas circulantes que inducen «apoptosis», etc.1, 4. Plasma
de pacientes en la fase aguda de PTT (asociados o no a infección
por HIV) y algunos casos esporádicos de SUH, poseen la actividad
de inducir in vitro apoptosis de células endoteliales de la
microcirculación renal, cerebral y dérmica, pero no de pulmón o
hígado, demostrando cierto paralelismo con la predominancia de
trombosis de la microcirculación «in vivo»45, 46. La actividad
plasmática que produce la apoptosis fue relacionada con su
capacidad de inducir rápidamente la expresión de Fas (CD95) en
dichas células y fue independiente de la presencia de TNF en el
plasma, no estando aún identificada su real naturaleza, pero
puede ser inhibido por anticuerpos anti-Fas, plasma normal o
ácido aurintricarboxílico45, 46. La estimulación de receptores
celulares Fas y para TNF son inductores de la apoptosis.
Igualmente, se han referido varios anticuerpos que reaccionan
contra distintos componentes de la CE, tales como anti CD36
(glicoproteína IV), antígenos criptogénicos (43KDa) y
antifosfolípidos22. La inducción por distintos estímulos, de
síntesis exagerada de ciertas citoquinas (TNF, otras?)43, que
tiene capacidad para lesionar o activar la CE, podrían tener
importancia, por acción lesional directa o amplificando la
actividad lesional de otros agentes, tal como se refirió en el
SUH asociado a toxinas Shiga (Fig. 3). Tampoco es conocido el o
los receptores, los sistemas enzimáticos, etc., de la CE sobre
los que actuarían todos los probables agentes lesionales. La
asociación de SUH/PTT con enfermedades autoinmunes (LES) o
trasplante de órganos, embarazo, parto y tratamiento con
hormonas, etc., orientan a pensar que modificaciones del sistema
inmune o del medio hormonal sistémico, pueden ser factores
predisponentes o condicionantes para la lesión endotelial y
trombosis, aunque no sea conocido su mecanismo. Igualmente, la
existencia de casos familiares, demuestran la importancia de
factores genéticos para la aparición de este síndrome. Ellos no
son aún conocidos, pero recientemente en SUH familiares y en
casos esporádicos, se ha identificado alteraciones genéticas que
provocan déficit cuantitativo o alteración funcional del Factor
H del complemento26, 27, 28. El Factor H es una proteína
plasmática, es el más potente regulador de la vía alternativa
de activación del complemento, previniendo la formación y/o
acelerando la inactivación de la «C3 convertasa», además de
tener otras acciones. Se postula que una activación masiva del
complemento, por diferentes mecanismos, podría lesionar el
endotelio vascular renal, como se ha visto en otras patologías
renales, por lo cual el déficit del Factor H podría tener
importancia patogénica en la lesión endotelial y
desencadenamiento del SUH. Su deficiencia, al permitir la
activación del C3, se acompaña siempre de niveles plasmáticos
bajos de C3. Niveles plasmáticos descendidos de C3 y depósito de
C3 en la pared glomerular y de arteriola renal, han sido
observados en pacientes con SUH familiares, esporádicos e incluso
asociado a toxina Shiga, lo que apoyaría algún rol patogénico
del complemento en el SUH, al menos en algunos casos. Esto merece
ser estudiado en mayor número de pacientes, pues plantearía la
posibilidad terapéutica de utilizar concentrados de Factor H u
otros moduladores de la activación del complemento27. También
puede sugerirse, que estos pacientes que desarrollan SUH/PTT, sean
idiopáticos o secundarios, esporádicos o recurrentes, a través
de un polimorfismo genético de receptores o enzimas de su CE,
puedan tener un «genotipo de mayor susceptibilidad» para la
lesión del endotelio por diferentes noxas, tal como se ha
referido en otra patología vascular47.
Mecanismo de la trombosis
Lesión de la célula endotelial (CE)
Parece ser el hecho primordial que desencadena la activación y
agregación plaquetaria y la activación de la coagulación y la
hipofibrinolisis en forma localizada a la microcirculación y que
lleva a la trombosis.
En la mayoría de las descripciones la trombosis es
fibrinoplaquetaria, pero en algunas comunicaciones el trombo es
fundamentalmente plaquetario y con presencia de F von Willebrand y
escaso fibrinógeno48. Ello podría significar que los mecanismos
intermediarios de activación plaquetaria y de coagulación pueden
variar en intensidad y tipo de estímulo en distintas
circunstancias.
La pérdida por parte de la CE de su tromborresistencia y aumento
de la capacidad trombogénica, ocurre por múltiples
modificaciones en la membrana y en la actividad secretoria y
metabólica celular (Tabla 3)43. Ya he referido que podría
ocurrir por acción de agentes lesionales directos o efectos de
citoquinas. La expresión de Factor Tisular (FT), disminución de
los sistemas inhibidores Heparan Sulfato - ATIII, Trombomodulina -
proteína C y S, disminución de la síntesis del inhibidor de la
vía del FT (TFPI), la expresión en membranas de receptores para
factores activados de la coagulación, etc., son cambios que
facilitan la activación de la coagulación. La disminución del
sistema Ectoadepeasa (CD39), aumenta la posibilidad de agregación
y activación plaquetaria, en áreas donde existe activa
hemólisis y liberación de ADP. El mismo efecto proagregante
plaquetario tienen la liberación de Factor von Willebrand
endotelial (multímeros ultragrandes) y sus fragmentos de
degradación (ver más adelante), la disminución de la síntesis
y liberación de PGI2, y el aumento de liberación de endotelina.
La hipofibrinólisis está dada por la alteración en la relación
entre el activador fibrinolítico que disminuye y el inhibidor
fibrinolítico que aumenta (t-PA/PAI-1) y la disminución en la
expresión en membrana de la Anexina II, la cual es receptor del
t-PA y el plasminógeno, facilitando la generación de plasmina.
Esto tiende a aumentar la estabilidad y desarrollo del coágulo
fibrinoplaquetario.
Otros mecanismos indirectos que favorecen la trombosis serían el
aumento de expresión de moléculas de adhesión en la membrana
celular dañada, induciendo la activación de neutrófilos y
monocitos, aumentando la liberación de óxido nitroso y
facilitando la formación de radicales libres.
Factor von Willebrand
El Factor von Willebrand se produce fundamentalmente en el
endotelio vascular y parte en los megacariocitos. En la CE es
almacenado en los cuerpos de Weibel-Palade, en forma de
«multímeros ultragrandes» (UL-FvW) o FvW endotelial. En el
plasma el «FvW endotelial» es degradado normalmente por una
«proteasa (metal proteasa) de FvW», originando multímeros de
menor peso molecular, probablemente en área de la circulación
con alta fuerza de rozamiento («shear rate») y, donde las
condiciones hemodinámicas modificarían la conformación de su
molécula facilitando la acción de la proteasa49. En el plasma
normal existe un perfil de diferentes multímeros que se mantiene
constante. El FvW es la proteína que induce la adhesión de la
plaqueta al subendotelio o «endotelio activado», especialmente
en áreas de alta velocidad circulatoria como la
microcircu-lación, uniéndose a los receptores plaquetarios
glicopro-teínas Ib-IX y IIb IIIa49, 50.
En el SUH/PTT se han descripto marcado aumento del nivel de FvW y
varias alteraciones en el «perfil» normal de sus multímeros, lo
que demuestra la existencia de un anormal procesamiento del
clivaje de su molécula, que se postula sería responsable de una
mayor actividad agregante plaquetaria y formación de los trombos
plaquetarios y obstrucción de la microcirculación. Los hallazgos
hasta ahora referidos son diversos y no siempre coincidentes, por
lo cual se los detallará:
1. Las primeras y pioneras observaciones demostraron que en el
plasma de pacientes con PTT recurrentes, tenían «multímeros
ultragrandes» (UL-FvW) circulantes en el período de remisión de
la enfermedad51. Dichos multímeros anormales, que tienen potente
actividad agregante plaquetaria in vitro, desaparecen en el
período de recaída, probablemente por degradación en la
circulación de áreas con «alta fuerza de rozamiento» por la
alteración de la luz vascular secundaria a la microan-giopatía
y/o por consumo en la formación de los trombos plaquetarios.
Desde entonces se describieron numerosos casos de SUH o PTT,
asociados a diferentes patologías, en los cuales se encontraron
valores normales, aumento o disminución de estos multímeros
anormales52, 53, 54. Estos distintos hallazgos se explicaban por
diferencias en el momento evolutivo de la microangiopatía en que
se tomaba la muestra examinada, variaciones por consumo
intravascular o por proteolisis ex vivo posterior a la extracción
de la muestra para el estudio. Todos estos trabajos sostenían la
importancia de la unión de estos multímeros a las plaquetas y la
inducción de la agregación, como mecanismo patogénico de la
trombosis. El aumento plasmático de estos «multímeros
anormales» lo relacionaban a una excesiva liberación por la CE
lesionada, que excedía la capacidad de clivaje de la proteasa
plasmática o bien a una deficiencia en dicha proteasa, que
exponían a estos pacientes a periódicas recaídas50.
2. Trabajos de los últimos años32, 33 demostraron que en los
pacientes con PTT «no familiares» existe una severa deficiencia
de la «proteasa de FvW», encontrándose en más del 90% de estos
pacientes en la fase aguda del síndrome, autoanticuerpos (de tipo
IgG) contra dicha proteasa y que inhibía su actividad (o contra
algún cofactor?) y que desaparecía durante la remisión32, 33.
La causa de la aparición transitoria del anticuerpo y la
selectividad antigénica contra esta enzima, no es conocida.
En pacientes con formas familiares de PTT, tanto en el episodio
agudo de enfermedad como en la remisión, también se demostró
severa deficiencia de esta proteasa, pero no se identificó la
presencia de autoanticuerpos, por lo cual se considera que es un
defecto congénito, por anormalidad en la producción, sobrevida o
función de esta enzima.
En casos de SUH, familiares o no familiares, tenían normal
actividad de esta proteasa y no se demostró anormalidad en la
molécula del F v Willebrand, que demostrara que existiera
resistencia a su normal proteolisis32, 33.
De acuerdo a estos trabajos, la medición de la actividad
plasmática de esta enzima «proteasa de FvW» permitiría
distinguir el SUH, en cualquiera de sus formas familiares o
adquiridas, de la PTT. Ello demostraría que ambos síndromes
tienen fisiopatogenias diferentes y podría explicar también la
poca respuesta del SUH a la infusión de plasma y
plasmaféresis55. Por otra parte, distinguiría las PTT familiares
(deficiencia congénita de proteasa) y no familiares (deficiencia
de proteasas por autoanticuerpos), permitiendo predecir la
respuesta clínica a la infusión de dicha proteasa con plasma,
sobrenadante de crioprecipitado o plasmaféresis o si además del
tratamiento supletorio, sería necesario agregar tratamiento
inmunosupresor o inmunomodulador, tales como corticoides,
vincristina, ciclofosfamida, inmunoadsorción con columna de
proteína A de estafilococo e incluso plantear la esplenectomía.
Estos hallazgos, de ser confirmados sus resultados en nuevos
estudios, especialmente luego de las recientes descripciones de
nueva y más accesible metodología para determinar la actividad
de la enzima «proteasa del FvW», tendrían enorme importancia en
el conocimiento de la fisiopatogenia, diagnóstico y terapéutica
de estos síndromes56, 57, 58. La crítica de estos trabajos es
que no presentan estudios de los multímeros de FvW en forma
simultánea con la investigación de la actividad de la proteasa,
que hubiera permitido una mejor correlación entre ambos
parámetros.
3. En un trabajo más reciente54 con pacientes con SUH/PTT
recurrentes, esporádicos o familiares, refieren que encuentran
«multímeros ultragrandes» de FvW circulante en plasma de la
fase aguda y en remisión, solamente en SUH/PTT recurrentes, pero
nunca en las otras formas clínicas. En cambio, en todos los
pacientes encuentran un aumento de la fragmentación de los
multímeros de FvW durante la fase aguda, que en los casos
recurrentes o esporádicos, normalizan en la remisión, mientras
que persisten en las formas familiares.
En los casos recurrentes, la existencia de UL-multímeros de FvW
en la fase aguda coincide con ausencia de actividad «proteásica
plasmática», actividad que se recupera en algunos pacientes en
la remisión, a pesar de persistir los «UL-multímeros» en el
plasma o por el contrario, observan en otros pacientes que la
ausencia de actividad de la proteasa no es acompañada de aumento
de UL-multímeros.
El hallazgo constante de «multímeros de FvW de bajo peso
molecular» en la fase aguda, independientemente de las formas
clínicas de SUH/PTT, que poseen aumentada capacidad de fijarse a
receptores plaquetarios y activarlas, estaría en favor que estos
fragmentos tienen importancia en inducir y mantener la agregación
y trombosis plaquetaria en las áreas de microcirculación. El
aumento de fragmentación de FvW, en ausencia de actividad
proteasa de FvW y el hallazgo de fragmentos con pesos moleculares
diferentes a los encontrados en plasma normal, plantea que la
proteolisis en estos pacientes ocurriría por enzimas
proteolíticas alternativas, que deben ser identificadas,
postulándose que podrían corresponder a elastasas leucocitarias,
plasmina o calpaina (cisteíno proteasa liberada por plaquetas
activadas). No se demostró que esta diferente fragmentación sea
por anormalidad molecular del FvW, por alteración en sus sitios
de clivaje. La generación de estos fragmentos de bajo peso, con
gran afinidad por las glicoproteínas plaquetarias (Ib-IX y IIb
IIIa), pueden adherirse a plaquetas circulantes y bloquear estos
receptores, lo cual podría ser una explicación de las
alteraciones funcionales plaquetarias encontradas en pacientes en
el período agudo del SUH endémico (asociado a toxina Shiga)59.
4. En definitiva, es indudable que el FvW tiene importancia como
mecanismo intermediario en la trombosis de la microcirculación de
estos pacientes con SUH/PTT. Liberación aumentada de FvW por la
CE lesionada y anormal procesamiento en la proteolisis, por
alteración en la enzima proteásica normal, por déficit o
inhibición por autoanticuerpos, con aumento de «multímeros
ultragran-des» o por el contrario, mayor fragmentación por
enzimas proteolíticas alternativas que aparecen en la etapa aguda
de este síndrome y que generan multímeros que también tienen
aumentada capacidad de activación plaquetaria, serían los
mecanismos por los cuales actuaría provocando o manteniendo la
trombosis.
Queda aún por demostrar si ello es un evento primario o
simultáneo con la lesión o activación endotelial masiva por los
mecanismos y agentes lesionales ya enumerados anteriormente.
Persisten también otras dudas aún no resueltas respecto a la
relación entre «multímeros ultragrandes de FvW» y su relación
con la inducción de agregación plaquetaria, tales como: por qué
su presencia en la circulación no induce igual agregación en
períodos de remisión y cuál es el evento que modifica este
comportamiento en la recaída; por qué defectos familiares con
estos multímeros circulantes durante toda su vida (Enf. v
Willebrand, variedad Vicenza)54 tienen manifestaciones
hemorrágicas y no trombóticas, o por qué en período neonatal54
o en vasculitis con evidencias de alteración endotelial
(Schonlein-Henoch u otras)60, 61 su presencia nunca ha sido
acompañado de agregación plaquetaria intravascular y
microangiopatía trombótica. Algunas de estas preguntas también
pueden hacerse respecto a los multímeros de «bajo peso», que
persisten circulantes en el período de remisión en las formas
familiares de SUH/PTT.
Prostaciclina (PGI2)
Es un potente inhibidor de la agregación plaquetaria y
sintetizado en el endotelio vascular. Varias alteraciones
relacionadas a la PGI2 se han descripto en pacientes con SUH/PTT,
especialmente en las formas recurrentes, esporádicas o
familiares, tales como: disminución de un factor plasmático que
estimula su síntesis a nivel del endotelio; menor fijación por
parte de las proteínas plasmáticas y acelerada degradación por
el plasma; disminuida sensibilidad de las plaquetas, por acción
del plasma de estos pacientes, disminución de la síntesis por
leucocitos, etc62.
Es difícil establecer la importancia de estas alteraciones como
mecanismo patogénico, pero el defecto, «algún factor
estimulante de síntesis de PGI2» no identificado, podría ser de
importancia como un mecanismo ampli-ficante de la agregación
plaquetaria en las formas familiares de SUH/PTT. Sin embargo, la
menor síntesis y liberación, secundarias a la lesión
endotelial, es el defecto más importante relacionado con la PGI
en esta patología.
Actividades agregantes plaquetarias
Varias sustancias que activan e inducen agregación plaquetaria
in vitro han sido descriptas en el plasma de estos pacientes.
Entre ellas, podemos referir una glicoproteína p.m. 37KDa
denominada «proteína plasmática aglutinante»63 que tiene
capacidad de unirse a la GP IV (CD36) plaquetaria induciendo su
agregación. No está identificada, pero no reacciona con
anticuerpos contra diversas proteínas plasmáticas, como
trombospondina, fibrinógeno, fibronectina, FvW, etc., y es
inhibida por plasma o IgG normal22.
Posteriormente se comunicaron otras actividades agregantes, que se
identificaron como una cisteína proteinasa tipo catepsina o
interpretada también como «calpaína» y que estaría localizada
en microfragmentos de plaquetas y no en el plasma64. Recientemente
se comunicó la existencia en plasma de un paciente con PTT, de
una actividad no identificada que induce in vitro agregación
plaquetaria y apoptosis de células endoteliales, no dependientes
de la activación del receptor Fas (CD95)65. Es muy probable que
en período agudo del SUH/PTT de diversas etiologías, existan
circulantes varias «sustancias plasmáticas» con actividad
agregante plaquetaria, tales como toxinas, anticuerpos
anti-plaquetas, complejos inmunes, PAF, fragmentos anormales de
FvW o fibrinógeno, etc. No existen hasta el presente pruebas
suficientes que demuestren que estas actividades agregantes sean
el mecanismo iniciador de la trombosis, si bien no puede
descartarse que algún «agente lesional» puede inducir
simultáneamente lesión de la CE y agregación plaquetaria.
Considero que estas actividades agregantes plaquetarias deben
interpretarse como generadas secundariamente a la lesión
endote-lial.
Marcadores de activación de la coagulación
En el período agudo de pacientes con distintas formas
clínicas de SUH/PTT, se ha comunicado el hallazgo de aumento de
Fragmento 1-2 de protrombina, de complejo Trombina-Antitrombina,
de complejo Plasmina-Antiplasmina y de dímeros D-D, que
demostrarían la existencia de una «activación de la
coagulación»37, 66, 67. Creemos que ello es parte de los
fenómenos secundarios a la lesión endotelial y que ocurre en
forma localizada en la microcirculación. También se ha descripto
aumento plasmático de trombomodulina y disminución del inhibidor
de la vía del Factor Tisular y de la proteína C, cambios
relacionables también a la lesión de CE. Se ha referido, que el
plasma de pacientes con PTT puede inducir in vitro la expresión
de Factor Tisular en células endoteliales de cultivo (vena
umbilical)22, 23, 34, 37.
Actividad fibrinolítica
Se ha comunicado disminución de t-PA (proactivador
fibrinolítico) y aumento del PAI-1 (inhibidor fibrinolítico),
así como menor capacidad fibrinolítica a nivel de la pared
vascular en las áreas de trombosis, todo lo cual demostraría una
disminución de esta actividad, relacionable con la lesión de la
CE. El aumento de complejo Plasmina-Antiplasmina, hallado en
algunos casos evidencia que también puede existir alguna
activación fibrinolítica luego de la trombosis22, 23, 30, 37.
Conclusiones
La fisiopatología del SUH/PTT a pesar del avance en estudios
de algunos aspectos parciales, tiene más incógnitas, que hechos
demostrados.
La lesión de la CE puede ocurrir por diferentes noxas, pero
excepto en el SUH asociado a toxina Shiga, su mecanismo no es
conocido. Si bien pueden existir mecanismos amplificadores que
permitan o potencien la injuria endotelial (citoquinas, fenómenos
oxidativos, etc.) y factores predisponentes o condicionantes
(hormonales, inmunológicos, genéticos), que faciliten la
lesión, ellos surgen de observaciones clínicas o de marcadores
plasmáticos o celulares circulantes, encontrados habitualmente
luego de haberse producido la lesión microangiopática inicial o
demostrados en pruebas in vitro que luego son extrapolados y
considerados que también ocurren in vivo. Lo mismo puede decirse
del mecanismo que lleva a la trombosis. La lesión endotelial
parece ser la principal responsable de la actividad trombogénica
por los múltiples mecanismos que se alterarían y que pueden
explicar la activación plaquetaria y de la coagulación y de la
hipofibrinólisis. El papel del FvW como actor de la agregación
plaquetaria y trombosis de la microcirculación es sin duda
importante, pero creo que es un aspecto parcial de un fenómeno
mucho más complejo.
La presencia en circulación de «moléculas ultragran-des» de
FvW, como en el período de remisión de pacientes con SUH/PTT
recurrentes, y probablemente en pacientes con déficit congénito
de la proteasa de FvW en las formas familiares de PTT, no inducen
per se agregación y trombosis plaquetaria. Es probable que para
que estas «moléculas anormales» de FvW o la deficiencia de esta
enzima evidencien o expresen su capacidad trombótica, es
necesario que ocurra otro evento amplificador o coadyuvante, que
sería la lesión endotelial o «activación endotelial masiva»
(por cualquiera de los mecanismos ya referidos), lo cual
aumentaría la liberación de «multímeros ultragrandes» de FvW,
como ya fuera postulado, pero también porque aparecen otras
múltiples alteraciones trombogénicas, que en conjunto serían
las responsables de la trombosis. Una posibilidad aún no referida
que uniría ambos hechos patogénicos, sería que el anticuerpo
«nati-proteasa del FvW» en las PTT adquiridas, tuviera también
alguna actividad lesional sobre la CE.
Por otra parte, en el SUH, donde las alteraciones del FvW no
parecen depender de la deficiencia congénita o adquirida de la
«proteasa», y podría en cambio generarse en otros fragmentos de
FvW con poder agregante plaquetario, la «lesión endotelial»
sería el factor en común con la PTT, que provoca la similar
trombosis de la microcirculación.
Las otras alteraciones descriptas en pacientes con SUH/PTT, como
actividades agregantes plaquetarias, déficit de PGI2, activación
de la coagulación, etc. han sido habitualmente encontradas luego
de la instalación de la lesión vascular y seguramente
representen efectos secundarios a la lesión endotelial y no
constituyen factores patogénicos de esta patología.
Perspectivas en el desarrollo del conocimiento de la
fisiopatología del SUH/PTT
Considero que algunas líneas de investigación serían las que
aumentarán las posibilidades de un mayor conocimiento de la
fisiopatología de estos síndromes y que tendrán implicaciones
diagnósticas y terapéuticas en el futuro. Entre ellas puedo
referir:
1. Estudios de los mecanismos de la proliferación, renovación,
mantenimiento de la normal función, etc., de la CE y su
interrelación con otras células sanguíneas, mediadores
solubles, citoquinas, etc.
2. Estudios de la heterogeneidad funcional de la CE en las
distintas áreas del organismo y en especial, su relación con la
hemostasia68.
3. Estudios de la heterogeneidad o polimorfismo genético de la CE
(receptores, enzimas, etc.) y su relación con enfermedades
vasculares y la trombosis. En la misma forma que se han
identificado polimorfismos en proteínas plasmáticas (factores de
coagulación) que pueden condicionar estados trombofílicos69 y
que el polimorfismo de receptores plaquetarios (PI A1 vs PI A2)
han evidenciado diferencias en su reactividad trombótica70, es
probable que también existan en las CE «genotipos o fenotipos de
susceptibilidad» para ser activadas y desarrollar trombosis ante
distintos estímulos.
4. Clonación del gen de la «proteasa de FvW» y su posibilidad
de estudio en modelos animales (transgénicos y Knock-out).
5. Encontrar un modelo experimental animal, similar a la
patología humana.
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Abreviaturas
CE célula endotelial
CID síndrome de coagulación intravascular difuso agudo
EC Escherichia coli
FT factor tisular
FvW factor von Willebrand
Gb3 receptor glicolípido
LES lupus eritematoso sistémico
MAT microangiopatías trombóticas
PAI-1 inhibidor fibrinolítico
PGI prostaciclina
PTT púrpura trombocitopénica trombótica
SUH síndrome urémico hemolítico
t-PA proactivador fibrinolítico
UL multímeros ultragrandes
TABLA 1.– SUH. Clasificación
I. Idiopática (formas “atípicas”, esporádicas o
recurrentes)
II. Asociadas o secundarias
1. Infecciones:
a. E. coli (serotipos 0157-H7, 0216, 011, 0121, etc.) Shigella
disenteriae (serotipo 1). (Productores de Shiga toxina, tipo 1, 2,
2c y 2e)
b. Otras bacterias (neumococos, meningococos, salmonellas, etc.)
c. Ricketsias
d. Virus (EBV, coxsackie, parvovirus, HIV, etc.)
e. Hongos
f. Vacunas (sarampión, parotiditis, tétanos, etc.)
2. Drogas
3. Neoplasias. Quimioterapias
4. Embarazo y parto
5. Enfermedades autoinmunes
6. Trasplante de órganos
7. Otras nefropatías, picadura de víbora, etc.
III. Formas familiares:
- autosómica recesiva
- autosómica dominante
- déficit de complemento (Factor H)
TABLA 2.– PTT. Formas clínicas
1. Idiopática o paradigma
2. Secundario o asociado a:
- Agentes infecciosos (bacterias, virus: HIV y otros, hongos,
etc.)
- Neoplasias - quimioterapia
- Embarazo y parto
- Enfermedades autoinmunes
- Trasplante de órganos
3. Formas familiares
- Autosómico dominante
- Autosómico recesivo
TABLA 3.– SUH/PTT. Mecanismo de la trombosis. Lesión
endotelial
1. Lesión o “activación” o necrosis de la C.E. y
denudación del subendotelio
2. Pérdida de la C.E. de su capacidad de tromborresistencia y
aumento de la capacidad trombogénica:
1. Expresión de factor tisular
2. Liberación de FvW anormal (UL-multímeros)
3. Alteración del sistema de ectoadepeasas
4. Alteración del sistema inhibidor trombomodulina y proteína
C-S
5. Alteración del sistema inhibidor Heparan Sulfato-AT III
6. Disminución de síntesis de TFPI
7. Disminución de síntesis de PGI2 y óxido nitroso (?)
8. Aumento de liberación de endotelina
9. Alteración en la relación t-PA/PAI-1
10. Otras alteraciones
- activación neutrófilos y monocitos
- aumento de liberación de ON (?) y formación de radicales
libres
- disminución de Anexina II en membrana (receptor de t.PA y
plasminógeno)
Fig. 1.– Mecanismos intermedios en la fisiopatología del
SUH/PTT
Fig. 2.– Mecanismo fisiopatogénico del SUH - asociado a toxinas
shiga
Fig. 3.– Mecanismo fisiopatogénico de los SUH/PTT idiopáticos
o secundarios o familiares (esporádicos o recurrentes)
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La juventud debe tener ideales elevados y pensar en alcanzar
grandes cosas, porque si la vida rebaja siempre y no se logra sino
una parte de lo que se ansía, soñando muy alto alcanzaréis
mucho más. Las conquistas del presente son sueños juveniles
realizados y que alguna vez se tuvieron por imposibles.
Bernardo A. Houssay (1887-1971)
Discurso en el homenaje al 80° aniversario de su nacimiento.
En: Escritos y Discursos de Bernardo Houssay. A. Barrios Medina,
A. Paladini (compiladores), Buenos Aires: Eudeba, 1989, p 595
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