diabetes y metabolismo lipidico
Coordinador: Dr. Juan José Gagliardino.

1a. Desarrollo y adaptación del páncreas endocrino. JJ Gagliardino

Nuestro grupo desarrolla su investigación en el campo de la diabetología básica, en relación con el desarrollo y las propiedades del islote de Langerhans en la diabetes tipo 2. Para ello empleamos diferentes modelos experimentales, dos en mamíferos y un tercero en anfibios. Con este último se busca disponer de un modelo ovíparo que permite la libre manipulación del entorno celular durante el desarrollo embrionario. Los modelos de mamíferos comprenden la rata y el hamster alimentados con dietas ricas en sacarosa para inducir insulinorresistencia, midiendo luego los cambios operados en los procesos que regulan la masa insular (replicación, neogénesis y apoptosis), y los posibles cambios metabólicos y génicos que los regulan, al igual que en el metabolismo intracelular de Calcio, en particular de la actividad y expresión de la Ca2+- ATPasa de membrana plasmática (PMCA). En estos modelos demostramos que la insulinorresistencia induce un aumento del metabolismo insular de glucosa, del proceso de replicación y de neogénesis y que este último proceso está ligado a la expresión de un gen y la proteína que lo regula –islet neogenesis associated protein (INGAP). La insulinorresistencia también modifica la actividad (y probablemente la expresión) de la PMCA insular, en especial de algunas de sus isoformas. En el modelo de sapo demostramos que las células endocrinas del páncreas coexpresan simultáneamente varias hormonas –fenómeno no observado en mamíferos adultos- condicionando dicha expresión a las demandas metabólicas del animal. Por otro lado, su páncreas regula la secreción de insulina en forma similar a la de los mamíferos, pero mediante un umbral diferente para la glucosa (dado por una diferente expresión de enzimas fosforilantes de la hexosa), determina los valores muy bajos de glucemia característicos de este animal.

2a. Hiperglucemia postprandial (hp): trascendencia y enfoque terapéutico. Isaac R. Sinay

La perturbación de la secreción de insulina en el período absortivo precoz (0’ a 30’) genera HP. Esto es característico de la intolerancia a la glucosa y de la diabetes tipo 2. En ésta además se agrega hiperglucemia en ayunas. La fuerte asociación epidemiológica de la HP con aterogénesis y mayor frecuencia de eventos coronarios se relacionan con proagregabilidad plaquetaria, tendencias vasoconstrictoras y modificaciones de las moléculas de LDL, que devienen proaterogénicas. A las terapéuticas tendientes a reducir la HP: incremento de fibra dietaria, reducción de H de C de absorción rápida, fármacos que disminuyen la partición del almidón en mono o disacáridos, se agregan substancias hipoglucemiantes que restauran la secreción de insulina precoz y que tienen un efecto menos prolongado que las sulfonilureas (SU). Dos de ellos: la repaglinida (derivada del ácido benzoico) y ya disponible para empleo clínico en algunos países y la nateglinida (derivada de la fenilanina) y en fase experimental, no tienen núcleo SU y se unen al canal de K+ en sitios diferentes a los que lo hacen las SU, generando una cinética diferente en la apertura de los canales de Ca, génesis de la promoción de la secreción de insulina, con una gran selectividad por los canales de K de la célula beta. La repaglinida tiene un tiempo hasta concentración máxima y una vida media de ±1 h, un pico máximo de secreción de insulina de ±30 min con hipoglucemia máxima post comida a los ±75 min. Esta droga es potenciada en su acción por la HP. Sus metabolitos se excretan por intestino. Un 25% de pacientes diabéticos con 2 dosis de glibenclamida llegan a glucemias < de 47mg/dl si obvian el almuerzo. Con repaglinida en desayuno y cena (omitida por ausencia de almuerzo) no le ocurre a ninguno. La repaglinida o la metformina como monoterapia llevan a un 20% de los pacientes a HbAlC < 7%. Asociadas, ello ocurre en un 55%. El menor riesgo hipoglucémico y la menor hipertrigliceridemia postprandial, y la potenciación de sus efectos adicionadas a insulinosensibilizadores las convierten en una opción terapéutica importante para la HP.

3a. Alimentos grasos y aterogénesis. Marcelo Tavella
INIBIOLP(Conicet-UNLP) PROPIA(UNLP-CIC) Facultad de Ciencias Médicas (UNLP).

El alto consumo de ácidos grasos saturados y colesterol son los principales responsables de la hipercolesterolemia, y ésta, un factor de riesgo mayor de la morbimortalidad cardiovascular de origen isquémico. La industria alimentaria ha incrementado el uso de un tercer tipo de grasa: hidrogenada (isómeros trans de ácidos grasos insaturados). El consumo de estos ácidos grasos trans resulta en un desfavorable perfil lipoproteico y en la alteración del metabolismo de los ácidos grasos esenciales. El reemplazo alimentario de colesterol, ácidos grasos saturados y ácidos grasos insaturados trans por ácidos grasos insaturados cis, por el contrario produce un descenso del colesterol plasmático. El análisis cromatográfico de alimentos de amplio consumo en nuestro medio como margarinas, galletitas, pan lactal, y productos de copetín ha permitido hallar importantes cantidades de ácidos grasos trans. El contenido de grasa total expresado entre paréntesis ( ), y los niveles de ácido elaídico (principal ácido graso trans detectado -18:1n-9 trans-) en los cuatro grupos de alimentos fueron los siguientes: margarinas (50-80%) 18,2-32,6%; galletitas (2,0-18,5%) 2,9-29,0%; pan lactal (1,5-3,4%) 1,7-27,7%; productos de copetín (34-39%) ND-10,6%. A los altos niveles de ácido elaídico observados en la mayoría de los alimentos estudiados, debemos considerar también el importante aporte de ácidos grasos saturados, los cuales sumados, en la gran mayoría superaron las concentraciones de ácidos grasos insaturados. Desde que en nuestro país el consumo de galletitas se ha cuadruplicado y el de pan lactal ha aumentado un 30% en los últimos 10 años (INDEC), podemos aceptar la existencia de una asegurada disponibilidad de grasa potencialmente aterogénica, que se suma a la ya conocida de la grasa de origen animal.

4a. Early abnormalities of the islet of Langerhans in the nonobese diabetic (NOD) mouse, a spontaneous model of type I diabetes. Françoise Homo-Delarche
CNRS UMR 8603, Hôpital Necker, Paris, France.

Despite extensive genetic and immunological research, the complex etiology and pathogenesis of type I diabetes remains unresolved. In humans and rodent spontaneous models, type I diabetes is a poly-genic disease with multiple defects in various immune cell types. NOD mice are classically thought to develop autoimmunity towards islet cells and peri-islet accumulation of antigen-presenting cells (APC) and lymphocytes (peri-insulitis) during the post-weaning period. Thereafter, lymphocytes invade the islets (insulitis), leading to clinical onset of the disease, generally after 12 weeks of age, due to b-cell destruction. During the last few years, our work focused on the factors, such as abnormalities of islet function and/or microenvironment, that could interact with autoimmune partners. Intriguingly, the first anomalies that we observed in NOD mice, compared to control strains, are already present at birth: 1) high percentages of very small immature islets, containing high numbers of a cells, assessed by glucagon immunohistochemistry (IHC), suggesting islet neoge-nesis; 2) increased numbers of hyper-active b cells in mature islets as assessed by in situ pre-proinsulin II expression, suggestive of in utero b-cell stimulation; 3) increased levels of some types of APC and FasL+ cells (IHC); 4) abnormalities of extracellular matrix protein (ECM) expression (IHC). The majority of these early alterations disappears within the first 2 weeks of life. After weaning, 4-to 8 weeks of age, we described basal nonfasting hyperinsuli-nemia accompanied by high response to glucose injection and mild hyperglucagonemia. The latter alterations are transient and disappear at 10 weeks of age, when increased numbers of very large islets or mega-islets (assessed by insulin IHC) develop associated with progressive destruction of peripheral GABAergic islet innervation (measured by glutamate acid decarboxylase (GAD), IHC). Moreover, APC and lymphocyte infiltration are predominantly associated with mega-islets, the number of the latter being strictly correlated to diabetes incidence. These data show that, from birth onwards in the NOD mouse, there is an intricate relationship between immune and endocrine events that could originate from events taking place during fetal life. Moreover, the transient period of b-cell hyperactivity could potentiate the autoimmune reaction because hyperactive b cells express high levels of auto-antigens, adhesion and MHC molecules, and are very sensitive to cytokine-induced damage.