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SAFE FARMACOLOGIA F 490. Efectos del diazóxido sobre la contractilidad de las
aurículas aisladas de rata sometidas a hipoxia y reoxigenación.
Paula Kade, Silvana Cerruti, Gustavo Testoni, Alicia Varela, Enrique
Savino Se investigaron los efectos del diazóxido, abridor de los canales de potasio ATP-sensibles (KATP), sobre la contractilidad de la aurícula aislada de rata sometida a hipoxia (60 min con N2 en vez de O2) y reoxigenación (30 min). Se trabajó con aurícula izquierda de rata alimentada (AL) o ayunada 24 h (AY), incubada isométricamente en Krebs-bicarbonato con glucosa 10 µM y estimulada a 1 Hz. 20 min antes de la hipoxia se agregó diazóxido 100 µM o sólo el solvente (dimetilsulfóxido). El análisis estadístico se hizo con ANOVA de 2 o 3 factores. Confirmando resultados anteriores, el ayuno produjo mayor desarrollo de contractura durante la hipoxia (42,55 ± 8,51 vs 18,44 ± 4,24% a los 40 min, p<0,01) acompañado de menor liberación de lactato (7,30±0,72 vs 10,48 ± 1,44 µmol/100mgh a los 60 min, p<0,05) y una menor recuperación de la fuerza al reoxigenar (46,71 ± 4,68 vs 78,14 ± 5,8% a los 30 min, p<0,01). El diazóxido 100 µM (que careció de efectos inotrópicos y cronotrópicos en aurículas aeróbicas), no modificó durante la hipoxia el desarrollo de contractura (42,56 ± 8,51% en AY y 15,54 ± 6,17% en AL a los 40 min) ni la liberación de lactato (9,15 ± 0,66 en AY y 10,02 ± 0,75 µmol/100mgh en AL a los 60 min), pero disminuyó la recuperación de la fuerza desarrollada al reoxigenar en las AL (62,12 ± 4,38 vs 78,14 ± 5,8% a los 30 min, p<0,05). Los resultados sugieren que el diazóxido, en una concentración que no afecta los canales KATP de la membrana plasmática pero sí los mitocondriales, no resulta beneficioso para la contractilidad de la aurícula sometida a hipoxia-reoxigenación.
491. Uso de HPLC/DAD en un screening de drogas: aplicación a un
estudio epidemiológico. Gabriela Gioino1, Cristian Hansen1, Fernando
Rocca2, Susana Molina Barrios2, Eduardo Brocca2, Sebastián Avalos2,
Liliana Cancela1 El objetivo de este trabajo fue la realización de un estudio epidemiológico para establecer la relación entre el consumo de sustancias psicoactivas de uso permitido y de uso ilegal, y su incidencia en distintos tipos de accidentes y/o intoxicaciones en pacientes ingresados al Servicio de Emergencias del Hospital Municipal de Urgencias de la ciudad de Córdoba. Muestras correspondientes a 250 pacientes fueron procesadas a fin de realizar un “screening” para detectar la presencia de distintos tipos de drogas utilizando HPTLC, FPIA, métodos espectrofotométricos y HPLC/DAD. Se detectó la presencia de drogas en un 32.82% de los pacientes. La frecuencia de distribución fue: 11.58% alcohol, 2.70% cocaína, 1.93% canabinoles, 13.13% antiinflamatorios no esteroideos, 1.93% anticonvulsivantes, 0.77% barbitúricos, 0.39% analgésicos narcóticos y 0.39% antidepresivos. La presencia de sustancias psicoactivas (alcohol, cocaína y canabinoles) se detectó en el 43.90% de los pacientes que ingresaron por accidentes de tránsito. La frecuencia de distribución fue : alcohol 34.15%, alcohol-cocaína 2.44%, alcohol-canabinoles 2.44%, alcohol-cocaína-canabinoles 2.44% y cocaína-canabinoles 2.44%. Estos resultados son relevantes para conocer las tendencias del uso y/o abuso de drogas y su relación con diferentes factores tales como distintas causas de admisión al Servicio de Emergencias, edad y sexo de los pacientes.
492. Efecto de la hormona melanocito concentrante sobre la
transmisión sináptica en el hipocampo de ratas. Susana de Barioglio,
Mariana Varas, Mariela Pérez, Oscar Ramírez La hormona melanocito concentrante (MCH), es un neuro-péptido presente en el SNC de mamíferos. Los cuerpos celulares de las neuronas MCHergicas se localizan en hipotálamo lateral y sus fibras se proyectan entre otras áreas a hipocampo, amigdala, etc. Resultados previos de este laboratorio demostraron que la administración intra-hipocampal de MCH induce un claro efecto ansiolítico («plus maze») y además facilita la adquisición y consolidación de la memoria («step down»). En el presente trabajo se investigó la plasticidad sináptica hipocampal como posible sustrato biológico de los efectos descriptos. Se utilizó un sistema de perfusión de rebanadas de hipocampo «in vitro». Se estudió el efecto de la perfusión con MCH (40 µM) sobre la respuesta evocada por la estimulación (0.2 Hz) del tracto perforante en las células granulares del gyrus dentatus, mediante registros electrofisiológicos extracelulares, «field potentials». Los resultados mostraron que la perfusión con MCH, induce: a) una disminución (34.80 ± 6.34%) de la amplitud de la respuesta (medida en mV) durante los 5 primeros minutos respecto al basal; b) posteriormente se observó un incremento (36.50 ± 5.89%) de la amplitud de la respuesta que persiste por lo menos durante 1 hora. Estos cambios en la plasticidad sináptica en el hipocampo podrían explicar, al menos en parte, las modificaciones conductuales observadas después de la administración del péptido.
493. Efecto de la exposición a bajos niveles de Pb durante el
desarrollo sobre el aprendizaje espacial. Miriam Virgolini, Mariela
Perez, Oscar Ramirez, Susana Fulginiti Evidencias clínicas y experimentales señalan que la exposición a bajos niveles de Pb durante el desarrollo induce déficits cognitivos. En el presente trabajo se estudió, en crías de madres expuestas a 220 ppm de Pb en el agua bebida durante la gestación y lactancia, la adquisición y retención de un aprendizaje espacial en la prueba de Morris, y su posible correlación con la plasticidad sináptica hipocampal. A los 35 días de edad, las crías fueron entrenadas durante 4 días para localizar una plataforma sumergida en un tanque lleno de agua mediante la utilización de claves espaciales. Los animales experimentales mostraron, en relación a los controles, un retardo en la adquisición manifestado como mayor latencia para encontrar la plataforma durante el segundo y tercer día de entrenamiento (p< 0,004 y p< 0,002 respectivamente). Estas diferencias no se evidenciaron en las pruebas de retención, realizadas en ausencia de la plataforma de escape, al día siguiente y cinco días después de finalizado el entrenamiento. En relación a la inducción de la potenciación a largo plazo (LTP), resultados preliminares indicarían que no existen diferencias entre ambos grupos en el umbral para generar LTP. Estos resultados demuestran que la exposición a bajos niveles de Pb durante el desarrollo induce, en ratas periadolescentes, dificultad en la adquisición en una prueba de aprendizaje espacial que no se deberían a un aumento en el umbral para la generación a LTP.
494. Efecto de la hiponutrición perinatal sobre la actividad
del sistema noradrenérgico central. Oscar Ramírez, Fernando Nasif,
Gabriel Cuadra, Otto Orsingher Evidencias surgidas de diferentes líneas experimentales han
demostrado que la hiponutrición temprana, en coincidencia con el
período de ontogénesis del SNC, induce alteraciones sobre
parámetros morfológicos, neuroquímicos, neurofisiológicos y
conductuales que persisten en el sujeto adulto aún luego de
prolongados períodos de recuperación nutricional. El objetivo de
este estudio fue evaluar, en estos animales, la actividad del sistema
noradrenérgico central, para lo cual se determinó la actividad
eléctrica de las neuronas del Locus Coeruleus (LC). Los resultados
muestran que ratas adultas hiponutridas en edad perinatal poseen una
mayor actividad eléctrica de este núcleo, en relación a controles,
evaluada como un incremento en el número de células espontáneamente
activas y en su velocidad de disparo. Además se observó un aumento
en la sensibilidad de los receptores a2 adrenérgicos medida como un
incremento de la DI50 a clonidina, un agonista de éstos receptores.
Trabajos previos nos permiten proponer al modelo de deprivación
perinatal como útil para el «screening» de drogas con potencial
efecto antipánico (*). Se ha postulado que el LC estaría involucrado
en el mecanismo de acción de drogas con eficacia terapéutica en el
tratamiento de esta patología. Actualmente se está estudiando la
acción de algunos de estos fármacos sobre la actividad del sistema
noradrenérgico central de animales hiponutridos. * Laino, CH.,
Córdoba, NE. and Orsingher OA. Pharmacol Biochem Behav. 46:89-94,
1993. 495. Estudio de la Racionalidad de la Terapéutica
Antihiper-tensiva en pacientes con Coronariopatias, Diabetes, Asma o
EPOC. Luis Malgor, Pedro Torales, Julio Ibáñez, Isabel Hartman,
Patricia Maldonado El objetivo del tratamiento de la hipertension arterial (HA) es alcanzar la normotensión (140/90 mmHg) priorizando el uso de los fármacos que han demostrado disminuir la morbimortalidad por HA, hasta el momento únicamente los beta-bloqueantes (BB) y diuréticos (D). Con el objetivo de determinar el grado de control de la HA en pacientes en tratamiento antihipertensivo crónico o de reciente inicio y verificar la racionalidad de la terapéutica teniendo es cuenta la situación individual de cada paciente hipertenso y determinadas patologías asociadas. realizamos un estudio farmacoepidemiológico descriptivo de 1 año de seguimiento. Resultados: Ingresaron 202 pacientes de 65.67 ± 0.74 años, 112 mujeres y 90 varones. Presentaron: Diabetes 83 pacientes que recibían: IECAs 57, bloqueantes cálcicos (BCa) 23, D 17, BB 15 y otros fármacos 4. Asma o EPOC 62 pacientes que recibían: IECAs 30 , BCa 24, D 12 , BB 7 y otros 4 . Coronariopatías 103 pacientes tratados con: BCa 48 (nifedipina 19), IECAs 46, BB 35, D 20 y otros 9. Conclusiones: Solamente el 29.69% de los pacientes presentan la HA controlada. Se denotan varias irracionalidades: En conjunto, la droga de mayor prescripción es el enalapril. Pacientes con coronariopatias son tratados con BCa, principalmente nifedipina. Los IECAs no deberían ser de primera elección en hipertensos con asma o EPOC; y en casos de Diabetes sólo si presentan microalbuminuria. Los BB y D no son prescriptos con la frecuencia que indica el uso racional de agentes antihipertensivos.
496. Actividad citoprotectora gástrica de Bidens sp. Ortega
Claudia, María Alejandra, Gianello José Carlos El interés en el estudio de especies del Género Bidens ha sido estimulado por las propiedades que la medicina popular les asigna como antiulcerosos (Planta Medica 60: 58-62, 1994). El objetivo de este trabajo fue evaluar la actividad citoprotectora gástrica de B. aurea (Aiton) Sherff (B.a.), B. subalternans D. C. (B.s.) y B. pilosa L. (B.p.) en rata y ratón. De B.a. se aisló stigmasterol (1), glucósido de stigmasterol (2), 2’-hidroxi-4,4’-dimetoxi chalcona (3); de B.s. los compuestos 1, 2 y ácido maslínico (4). En ratas Wistar o en ratones Rockland (100 mg/kg; extractos acetato de etilo) y empleando la técnica de Robert, que utiliza etanol absoluto como agente ulcerogénico, se evaluó la actividad citoprotectora mediante la escala de Marazzi, Uberti y Turba (0=mucosa normal; 5=máximo daño). Los resultados se expresaron como Indice de Ulcera ±SEM (IU): en ratón: B.a.: 2,37 ± 0,23*; B.s.: 2,20 ± 0,33*; B.p.: 2,62 ± 0,23* y en rata: B.a.: 2,83 ± 0,33*; B.s.: 3,50 ± 0,20**; B.p.: 3,16 ± 0,33**. Los IU de los compuestos fueron: 1: 3,37 ± 0,23*; 2: 4,50 ± 0,28; 3: 2,60 ± 0,36*; 4: 4,16 ± 0,28. El IU para ambos lotes controles fue 4,80 ± 0,12. (*p<0,001 y **p<0.01 vs. control;ANOVA-Tukey). Se concluye que las tres especies de Bidens presentan actividad citoprotectora gástrica,contribuyendo a la misma stigmasterol y 2’-hidroxi-4,4’-dimetoxi chalcona en Bidens aurea y stigmasterol en Bidens subalternans.
497. Efecto citoprotector de aldehído ilícico en colitis
ulcerativa Claudia Ortega, María Alejandra, José Carlos Gianello La presencia de grupos carbonilos a,b-insaturados se vincula con actividad citoprotectora gástrica (J. Med. Chem. 40(12)1997). A partir del alcohol ilícico aislado de Fluorensia oolepis se obtuvo por oxidación aldehído ilícico (AI). El objetivo de este trabajo fue evaluar el efecto citoprotector de AI en colitis ulcerativa experimental. Se trabajó con ratas Wistar, ambos sexos (200-250g) con 12 hs. de ayuno. Se utilizó ácido acético (AA) 10% como agente inductor de colitis (Dig.Dis.Sci. 38(2)1993). Se ensayaron: 10, 20 40 y 80 mg/kg, i.p., y además 40 mg/kg, v.o. e i.r., una hora previa al AA. Los animales fueron sacrificados 24 hs. después del tratamiento con AA, su colon fue aislado, pesado y evaluado el estado de la mucosa. Se determinó la actividad de fosfatasa ácida liberada intraluminalmente (JPET 272(1)1995). Resultados: Indices de daño: variaron entre 0,8 ± 0,12 y 3,5 ± 0,28, siendo significativamente menores (p<0,001)(ANOVA-Tukey) que el correspondiente al AA: 8 ± 0,35; con una marcada inhibición del proceso diarreico. Peso de colon: en lotes con AI fueron menores (p<0,001) que el control con AA. Fosfatasa ácida: la actividad se redujo en los animales tratados con AI i.p. (40 mg/kg) (p<0,001). Se concluye que la administración previa de AI mejora la severidad de las lesiones inflamatorias producidas por el AA y reduce el área de daño.
498. Farmacocinetica de venlafaxina osmótica en voluntarios
sanos. Marcelo Befumo, Ethel Feleder, Marcelo Coppari, Joaquina Faour. Se evaluó la existencia de bioequivalencia entre el sistema osmótico de liberación de venlafaxina, desarrollado por TecnoPhoenix, TEC1VE 75 mg contra Efexor-ERÒ (Wyeth-Ayers, UK). Se comparó el perfil de disolución in vitro con el de absorción in vivo para caracterizar la relación entre las propiedades del producto y la farmacocinética. El perfil de disolución se determinó durante 24 h con el aparato 2 (USP 23) y se analizó por HPLC-UV a 276 nm. El estudio de bioequivalencia (simple ciego, cruzado y randomizado), se efectuó en 12 voluntarios masculinos sanos. Las muestras de sangre se obtuvieron 5 min antes y hasta las 48 h post administración de la medicación. Las concentraciones plasmáticas de venlafaxina se analizaron por HPLC-UV a 226nm. Los parámetros farmacocinéticos se calcularon con el programa PKCAL. El perfil de absorción in vivo (método de Wagner-Nelson) se comparó con el de disolución in vitro, usando regresión lineal (a=0.05). Los parámetros farmacocinéticos calculados para TEC1VE 75mg y Efexor-ERÒ respectivamente (media±SD) fueron: ABC0-inf (ng.h/ml): 388.8 ± 64.4, 398.5 ± 71.6; Cmax (ng/ml): 20.4 ± 2.8, 23.4 ± 3.3, Cmax/ABC (h-1): 0.057 ± 0.004, 0.064 ± 0.005, no mostraron diferencias significativas analizados por ANOVA para diseños cruzados y los intervalos de confianza del 90% se hallaron dentro de los límites de la región de bioequivalencia 0.80-1.25. La regresión lineal dio pendientes(±sd): 1.02 ± 0.02 y 1.02 ± 0.03, no significativamente diferentes de 1 (r: 0.998 y 0.995) para TEC1VE y Efexor-ERÒ respectivamente. Los productos resultaron ser farmacocinéticamente bioequi-valentes. Se demostró la existencia de una correlación iv/iv 1:1 para venlafaxina en ambas formulaciones. Este resultado indica que la liberación y disolución de la droga sería la etapa limitante del proceso de absorción.
499. Efecto de la amilorida sobre el flujo osmótico de agua en
la piel del sapo Bufo arenarum. Eleonora Lávaque, Pablo Haddad,
Atilio Costa Vitali, Graciela Castillo, Gabriel Orce Se midió el flujo osmótico de agua (Jw) por pesada periódica de preparados de piel aislada de sapo (modelo funcional del nefrón distal) sometidos a un gradiente osmótico. La amilorida (AM, inhibidor de canales apicales de Na+- H+), de 1.0 x 10-8 a 10-4 M, aplicada a la cara basolateral 20 min antes, inhibió la respuesta a la teofilina (TE), 1.0 x 10-2 M, agente que aumenta el nivel intracelular de AMP cíclico inhibiendo la fosfodiesterasa que lo hidroliza. La AM no afectó los aumentos de Jw causados por estimulantes de la denilciclasa, como el isoproterenol (5.0 x 10-7 M) o la forskolina (1.0 x10-6 M). La concentración efectiva de AM (106 veces más bajas que la de TE) hace improbable una interacción química con ésta y la necesidad de preincubación sugiere que el sitio de ación es intracelular. El efecto inhibitorio de la remoción del Na+ basolateral y su reversión luego de su restitución sugieren que el Na+ participa en la inhibición por AM. El mecanismo no está claro ya que la reversión del efecto por agregado de Na+ se produce aún en presencia de AM. La aplicación de nistatina apical (permitiendo la entrada de Na+ a la célula por canales insensibles a la AM) no revirtió el efecto de la AM. Ello sugiere que la entrada de Na+ a la célula no es indispensable para el efecto de la TE, lo que supone otro tipo de interacción entre el Na+ y la cara basolateral de la piel.
500. Estado hipersecretorio de eritropoyetina inducido por
testosterona en ratas hipofisoprivas. Pilar Martínez, María Conti,
María Norese, Ana Barceló, Rosa Alippi, Carlos Bozzini La administración de testosterona (T) a ratones hembra induce la aparición de un estado hipersecretorio de eritropoyetina (EPO-EH), que ha sido asociado con la hipertrofia renal que caracteriza a la administración del andrógeno, que no ocurre en ausencia de hipófisis. El presente estudio fue realizado para experimentar la hipótesis que la administración crónica de T induce EPO-EH en la rata hipofisopriva sin inducir hipertrofia renal. Ratas hembra hipofisectomizadas a los 30 días de edad e inyectadas s.c. 3/sem con 5 mg de T (propionato) por 6 sem a partir del día 90 post-hipofisectomía, mostraron ausencia de hipertrofia renal, reducción en un 30% de la masa roja circulante (medida mediante dilución isotópica) y reducción en un 12% del consumo de O2 , ambas corregidas por administración de T. La concentración de iEPO plasmática en ratas N y H con policitemia transfusional y sometidas a 6 h de exposición a hipobaria fue similar. Sin embargo, el nivel de la hormona fue significativamente mayor en ratas N y H tratadas con T que en controles no tratados (p<0.01 y p<0.001 respectivamente). Estos resultados confirman la hipótesis y sugieren que el EPO-EH inducido por T es independiente de la hipertrofia renal consecuente al efecto renotrófico del andrógeno.
501. Actividad diurética de Fabiana patagonica (Solanaceae)
María Eugenia Alvarez, María Alejandra, José Roberto Saad Fabiana patagonica es una especie de extensa distribución en la Argentina (Barbosa, Revisión de Fabiana). Es conocida con los nombres vulgares de Tolilla (Jujuy), Checal (Salta), Tola (San Juan). La medicina popular le asigna propiedades diuréticas. El objetivo de este trabajo fue evaluar la actividad diurética de diversos extractos de Fabiana patagonica e identificar compuestos que contribuyan a tal efecto. Se utilizó el método descripto por Lipschitz et. al. (1943). Se ensayaron en ratas Wistar,ambos sexos, los extractos acetónico (e.a.), etanólico(e.e.) y clorofórmico (e.c.), infusión al 10% (i.) y ácido oleanólico (a.o.), 250 mg/kg, v.o. Furosemida (10 mg/kg, f.) o solución salina (s.s.) fueron controles. El volumen de orina fue registrado cada 15 min. durante 3 h. Se calculó la excreción volumétrica urinaria (UVE). Se determinó pH, parámetros químicos y densidad urinarios. Resultados: valores de UVE a las 3 h.: s.s.: 59 ± 7,24; f.: 141,2 ± 12,09; e.a.: 85,90 ± 4,44; e.e.: 71,25 ± 6,53; e.c.: 54,50 ± 3,05; i.: 90,25 ± 3,68; a.o.: 95.75 ± 2.83. Presentaron actividad diurética: i., e.a. y a.o.(p<0.05 vs. control negativo,p<0.05 vs. control positivo, ANOVA-Tukey). Se concluye que la infusión al 10% y el extracto acetónico de F. patagonica producen actividad diurética moderada. Este efecto puede ser explicado, en parte, por la presencia de ácido oleanólico. Los valores de pH, densidad y parámetros urinarios se ubicaron, en todos los casos, dentro del rango normal.
502. Investigación de la actividad inhibitoria de la ADN
To-poisomerasa I en la búsqueda de nuevas drogas antitu-morales.
Alejandra Romano, Elena Mongelli, Graciela Ciccia, Jorge Coussio Debido a que la quimioterapia sistémica continúa siendo uno de los principales métodos de tratamiento contra el cáncer, existe una clara necesidad de búsqueda de nuevos agentes clínicamente eficaces. La interacción con el ADN es uno de los principales mecanismos de muerte celular mediado por drogas, entre las cuales se hallan los inhibidores de las ADN topoiso-merasas. El objetivo del presente trabajo es la búsqueda de productos naturales inhibidores de la topoisomerasa I humana a partir de compuestos de acción citotóxica. Se realizó, para ello, el ensayo de citotoxicidad en células KB y el ensayo de relajación del ADN superenrrollado utilizando geles de agarosa. Se observó, hasta el momento, actividad inhibitoria de la topoisomera- sa I con tres compuestos de origen vegetal y siete compuestos de síntesis, sugiriendo la inhibición de esta enzima como el posible mecanismo de acción de la actividad citotóxica observada.
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