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TRATAMIENTO DE LA INFECCION POR HIV
EL ESTADO ACTUAL DEL TRATAMIENTO DE LA INFECCION POR HIV CLAUDIA J. SUAREZ, NATALIE JAHNKE, JULIO S.G. MONTANER Canadian HIV Trial Network,
BC Centre for Excellence in HIV/AIDS and Department of Medicine, St
Paul’s Hospital, University of British Columbia, Vancouver, BC,
Canada Resumen La estrategia terapéutica antirretroviral cambió en 1996, al confirmarse el valor pronóstico de la car - ga viral plasmática y el recuento de linfocitos CD4+. Más recientemente se revisaron los lineamientos terapéuticos en favor de regímenes de tres drogas (dos nucleósidos y un inhibidor de las proteasas, o un no nucleósido) en forma exclusiva, con el objetivo de obtener la caída sostenida de la carga viral por debajo de 50 copias/ml. Ello ha dado lugar junto con una reconstitución del aparato inmune a la caída de la morbi-mortalidad asociada al SIDA. Se analizan las diferentes combinaciones de drogas empleadas en ensayos clínicos y sus resultados, las definiciones de fracaso terapéutico, y sus consecuencias para el control del tratamiento. Con los esquemas actuales, el virus no es totalmente erradicado del organismo y los tratamientos deben continuarse de por vida. Las presentaciones combinadas de drogas en una misma tableta, y la disminución en el número de tomas diarias facilitan la adherencia del paciente y pueden permitir programas de tratamiento supervisado como los ya empleados con éxito en tuberculosis. Se estudia actualmente la forma de disminuir los efectos adversos de estos regímenes. El uso de las pruebas de resistencia del virus y los fármacos facilita la selección del tratamiento más adecuado. Abstract Present state of the treatment of HIV infection. The antiretroviral therapeutic strategy changed in 1996, when the prognostic value of the plasma viral load and the CD4 cell counts were confirmed. Two nucleosides, plus a protease inhibitor or a non-nucleoside, are currently the initial preferred options. Viral resistance, and pharmacokinetic problems, however, have limited the efficacy of these schemes. It should be emphasized that continued use of triple drug therapy regimens have been associated with a decrease of morbidity and mortality associated to AIDS. We have analyzed the different drug combinations used in clinical trials and their results, the definition of therapeutic failure, and its consequences to control the treatment. With the currently available regimens, the virus cannot be totally eradicated from the organism and treatment should be continued for life. The combination of drugs in a single tablet, and the decrease in the number of daily intakes can help the patient with adherence, and allow for supervised treatment programs like the ones already applied with success in the treatment of tuberculosis. The use of virus resistance assays and pharmacokinetic assays will help to select the most appropriate treatment in the near future.
Dirección postal: Dr. Julio S.G. Montaner, 667 - 1081 Burrard Street, Vancouver, BC, Canada, V6E1Y6. Fax: 1-(604) 806-8527 E-mail: jmontaner@hivnet.ubc.ca Recibido:3-VI-1999 Aceptado: 21-VII-1999
La estrategia terapéutica antirretroviral en la infección por HIV
(virus de la inmunodeficiencia humana) cambió en forma radical a
partir del año 1996. Esto se debió fundamentalmente a la
confirmación del valor pronóstico de la carga viral plasmática y el
recuento de linfocitos CD4, lo cual fue originalmente demostrado en
estudios de la historia natural de la enfermedad y luego extendido en
el contexto de ensayos clínicos ran-domizados. Se implementó así la
nueva estrategia terapéutica basada en los parámetros de
laboratorio: la carga viral plasmática y el recuento de linfocitos
CD4+1. El elemento fundamental de esta estrategia proponía que los
pacientes fueran tratados con dos nucleósidos si la carga viral
estaba por debajo de 100.000 copias/ml y con regímenes de tres drogas
(dos nucleósidos y un inhibidor de las proteasas o un no nucleósido)
si la carga viral plasmática estaba por encima de 100.000 copias/ml
2. El objetivo a corto plazo de dicha intervención era hacer caer (y
mantener) la carga viral plasmática por debajo de 5.000 copias/ml. Si
bien la implementación de esta estrategia trajo aparejada una caída
importante en las tasas de morbilidad y mortalidad asociadas al SIDA,
este enfoque debió ser abandonado en vista de la naturaleza
transitoria de sus efectos3, 4. Resultó rápidamente claro que al
permitir la replicación viral en la presencia de drogas, el virus es
capaz de desarrollar resistencia progresiva al tratamiento y por ende
se produce la falla virológica prematura del régimen. Esto no sólo
limita el beneficio terapéutico a corto plazo sino que también
limita las opciones terapéuticas futuras debido a la extensa
resistencia cruzada entre las drogas disponibles. Resulta importante
destacar que no se logró identificar ningún sub-grupo de pacientes
que pudiera beneficiarse en forma predecible con el uso de regímenes
de dos nucleósidos, aun cuando la carga viral plasmática inicial
oscilara entre 10.000 y 20.000 copias/ml 5. Controversias asociadas con la definición del fracaso terapéutico Tradicionalmente el fracaso terapéutico fue definido a nivel clínico. De ser así se lo define como la muerte o el desarrollo de una enfermedad marcadora de SIDA. El significado del fracaso terapéutico así definido es obvio. La situación es menos clara cuando el fracaso terapéutico se define en base a cambios en los marcadores biológicos (linfocitos CD4 y/o carga viral plasmática) en ausencia de morbi-mortalidad asociada al SIDA. Es importante destacar, entonces, que la falla terapéutica virológica habitualmente precede a la falla terapéutica inmunológica, y ambas a su vez a la falla terapéutica clínica, a menudo por muchos meses. Es importante destacar que el beneficio clínico asociado al tratamiento no concluye al evidenciarse el rebote de la carga viral o aun cierta caída de los linfocitos CD4. Recientemente se han presentado datos concernientes a pacientes que continúan derivando beneficios desde el punto de vista de los niveles de linfocitos CD4 a pesar de manifestar ARN viral detectable durante el tratamiento antirretroviral con inhibidores de las proteasas20, 21. Este no es un fenómeno inusual ni tampoco exclusivo de los regímenes que incluyen inhibidores de las proteasas. En los resultados del estudio CAESAR la adición de 3TC a regímenes varios que contenían AZT, lo demostraron en forma definitiva. A pesar de que el efecto antiviral fue transitorio, se evidenció una caída de la morbi-mortalidad asociada al SIDA en aproximadamente un 50% a un año del inicio del tratamiento en el mencionado estudio. Debemos entonces insistir que el énfasis de las pautas actuales en la carga viral está dirigido a promover un beneficio terapéutico duradero. Así es que siempre que sea posible se recomienda dar prioridad a estrategias «completamente» supresivas, desfavoreciéndose el uso de estrategias «parcialmente» supresivas, a menos que ésta sea la única opción disponible. Implicaciones prácticas de la imposibilidad actual de erradicar al virus En el año 1995, Perelson y Ho propusieron la hipótesis de la erradicación viral al cabo de 2 a 4 años de terapia «completamente» supresiva. Cabe destacar que el uso del término «completamente» supresiva es probablemente inadecuado ya que hay limitaciones técnicas en lo que se refiere a nuestra habilidad de medir la replicación viral cuando ésta es relativamente baja, o de caracterizar en qué medida hay replicación viral activa a pesar del tratamiento en los distintos compartimientos o reservorios virales, algunos de los cuales podrían actuar como santuarios para el virus. Desde un punto de vista práctico hemos confirmado la disminución lenta de los niveles de ADN proviral aun en pacientes con aparente supresión «completa» de la carga viral plasmática por dos y tres años. Aún más, se han observado rebotes rápidos en los niveles de ARN plasmático en estos pacientes al poco tiempo de suspender la terapia antirretroviral triple. Si bien se han presentado casos aislados donde la interrupción del tratamiento no dio lugar al rebote inmediato de la carga viral plasm?ica, ?tos contin?n siendo la excepci? a la regla. As·es que debe encararse el tratamiento como una propuesta a largo plazo y posiblemente (dadas las opciones disponibles en el momento actual) de por vida. Dado que el beneficio terap?tico ha sido demostrado en forma inequ?oca en todos los estadios de la infecci? por el HIV, creemos que es importante iniciar el tratamiento s?o cuando exista el compromiso del paciente de adherirse al mismo a largo plazo. Esto no quiere decir que debamos abandonar el entusiasmo a favor del inicio temprano del tratamiento, sino que éste se debe compensar con el entendimiento de las dificultades asociadas con la naturaleza de los regímenes disponibles. Simplificación de las opciones terapéuticas Es a raíz de estas observaciones que numerosos estudios están en curso evaluando distintas estrategias destinadas a simplificar las opciones terapéuticas. Por ejemplo, actualmente se dispone de la combinación de AZT/3TC en la misma tableta como una estrategia de simplificación. Datos recientes han demostrado que los inhibidores de la proteasa pueden ser prescriptos dos veces al día. Tal es el caso de las combinaciones de bajas dosis de ritonavir con saquinavir-HGC, saquinavir-SGC, indinavir, o nelfinavir. Pequeñas dosis de ritonavir administradas dos veces al día aumentan la biodisponibilidad de estos agentes en forma muy importante22, 23, 24. Si bien las combinaciones de indinavir/nelfinavir y saquinavir/nelfinavir han sido evaluadas en estudios clínicos, éstas carecen de la interacción farmacocinética descripta con el ritonavir y por lo tanto requieren el uso de dosis relativamente altas, siendo entonces menos atractivas25, 26. Quizás más importante, la posibilidad de dosificar varias drogas una vez al día (ddI, 3TC, nevirapina, efavirenz, adefovir, hidroxiurea) ha abierto la puerta éxito para el desarrollo de regímenes simplificados que, de ser efectivos podrían dar lugar al desarrollo de programas de tratamiento supervisado, como los que han tenido tanto éxito en la lucha contra la tuberculosis. Estrategias para disminuir los efectos adversos Considerando la necesidad de tratar a largo plazo y el número
limitado de opciones terapéuticas, resulta importante minimizar el
impacto de los efectos adversos. El uso liberal de medicaciones para
el control de los síntomas digestivos (náusea, vómitos o diarrea)
así como también los analgésicos, juega un papel importante en este
sentido, particularmente en las fases tempranas del tratamiento. Otras
estrategias que están siendo evaluadas en estudios clínicos incluyen
el uso de antihis-tamínicos o aun corticoides durante las dos
primeras semanas de tratamiento con nevirapina para disminuir la
incidencia de erupciones cutáneas, y el uso de suplementos
enzimáticos pancreáticos con el fin de disminuir la diarrea asociada
a los inhibidores de las proteasas. El rol del estudio de la resistencia viral en la estrategia terapéutica En los últimos años se ha acumulado una base de datos muy importante en referencia a la relación que existe entre la resistencia viral y la falla terapéutica. Estudios epidemiológicos han demostrado que la frecuencia de resistencia primaria, si bien variable en diferentes jurisdicciones, es significativa, alcanzando a más del 10% en algunas series. Estudios recientes demuestran que el rebote inicial de la carga viral no necesariamente estaría asociado con resistencia a todos los fármacos que componen el régimen28. Dos estudios prospectivos recientemente demostraron en forma concluyente que el uso de tests de resistencia viral aumenta el éxito terapéutico alcanzado al cambiar de régimen. En ambos estudios (VIRADAPT y GART) pacientes que tenían carga viral detectable a pesar del tratamiento fueron cambiados de régimen. Los pacientes fueron randomizados de manera que la mitad tuvo acceso al resultado del test de resistencia por genotipo al seleccionar el nuevo régimen. En ambos estudios, el conocimiento del perfil de resistencia del virus duplicó el éxito terapéutico29, 30. Habiendo considerado la evidencia disponible, el Center for Excellence in HIV/AIDS de la provincia de British Columbia, en Canadá, ha adoptado el test de resistencia usando secuenciamiento viral e interpretación por algoritmos computarizados (Antivirogram®, VIRCO, Bélgica) como parte integral de la evaluación de pacientes, ya sea al iniciar o al cambiar el tratamiento. Rescate terapéutico de pacientes polirresistentes El manejo terap?tico de pacientes que han demostrado falla virol?ica previa a m? de un r?imen antirre-troviral representa un desaf? creciente. Originalmente se trataba a los mismos con reg?enes parcialmente supresivos de intento paliativo. Varios estudios han demostrado en los ?timos meses que reg?enes incluyendo m?tiples drogas pueden ser virol?icamente efectivos aun cuando hay evidencia genot?ica y fenot?ica de alto grado de resistencia a la mayor? de los agentes terap?ticos disponibles. A menudo en regímenes de rescate de múltiples drogas se incluye la hidroxiurea dado que la misma parecería resensitivizar al virus al efecto de la didanosina y probablemente otros nucleósidos31. Debe tenerse en cuenta que la hidroxiurea inhibe el aumento del número absoluto de células T4, sin afectar el aumento de la fracción de células T4 o la relación de células T4/T8. Recientemente se informaron los resultados del tratamiento con múltiples drogas incluyendo un máximo de 9 agentes, en 83 pacientes con fallo virológico previo después de utilizar 7 drogas antirretrovirales (valor de la mediana)32. En el 26% de los casos, se observaron cargas virales inferiores a 400 copias/ml de plasma en dos determinaciones consecutivas. También Miller y col33 en Alemania y Youle y col.34 en Inglaterra han informado resultados comparables. Es necesario mencionar que aproximadamente un tercio de los individuos tratados con regímenes de múltiples drogas experimentan efectos adversos severos, pero en general rever-sibles. Esta conducta terapéutica no puede ser recomendada en forma generalizada en el momento actual. Conclusión La clave de la estrategia terapéutica actual es alcanzar una supresión duradera de la carga viral plasmática. Para ello se necesita optimizar la potencia de los regímenes, pero quizás tanto o más importante sea promover el cumplimiento estricto del tratamiento. Esto sólo se podrá alcanzar maximizando la tolerabilidad y simplificando los esquemas terapéuticos. En los últimos meses se ha producido un progreso significativo en este sentido. Tenemos disponibles combinaciones fijas de drogas en un mismo comprimido, lo que permite disminuir el número de pastillas a tomar. Podemos disminuir el número de dosis tomando ventaja de las interacciones farma-cocinéticas de los inhibidores de las proteasas, lo que también mejora la tolerancia y disminuye el costo. Aún más, se pueden usar regímenes de dosificación de una vez por día, lo que permitiría el desarrollo de programas de tratamiento supervisado, y así extender el beneficio terapéutico a individuos que no son capaces de acceder al tratamiento en el momento actual. El éxito terapéutico también se puede incrementar en forma importante con el uso de las pruebas de resistencia para individualizar la selección de drogas. A pesar de estos avances es claro que las fallas de tratamiento continuarán ocurriendo y por ello deben redoblarse los esfuerzos para desarrollar estrategias terapéuticas de rescate. Bibliografía 1. Carpenter C, Fischl M, Hammer S, et al. Consensus
Statement-Antiretroviral therapy for HIV infection in 1996:
Recommendations of an international panel. JAMA 1996; 276: 146-54. Fig. 1.– Estimaciones de la mortalidad acumulativa después de 1
año de tratamiento en un grupo de pacientes quienes iniciaron terapia
antirretroviral entre octubre 1994 y diciembre 1996 en British
Columbia, Canadá TABLA 1A.– Antirretrovirales aprobados por FDA. Dosis y toxicidad potencial Nucle?idos inhibidores de la transcriptasa inversa (NRTIs) Zidovudina = AZT 300 mg c/12 h* Didanosina = ddI > 60 kg: 220 mg c/12 h Zalcitabina = ddC 0.75 mg c/8 h Lamivudina = 3TC 150 mg c/12 h * Actualmente hay datos que sugieren que AZT 300 mg c/24 h podría
tener efecto favorable pero su efectividad clínica aún no se ha
establecido (ver cada uno de los componentes) TABLA 1B.– Antirretrovirales aprobados por FDA. Dosis y toxicidad potencial Inhibidores de la transcriptasa inversa no-nucleósidos (NNRTIs) Nevirapina = NVP 200 mg c/24 h x 2 sem, > 10%: rash Inhibidores de la proteasa (PIs) Todos los PIs aprobados Indinavir = IDV 800 mg c/8 h Ritonavir = RTV 600 mg c/12 h Nelfinavir = NFV 750 mg c/8 h Saquinavir = SQV 1200 mg c/8 h TABLA 2.– Modificación del tratamiento debido a falla Régimen actual Opciones posibles 2 NRTIs - 2 nuevos NRTIs/PI Los cambios en la terapéutica deben ser controlados con la carga
viral inmediatamente antes y dentro de las primeras 4-6 semanas de
tratamiento, para confirmar el efecto esperado sobre la carga viral. TABLA 3.– 1998 Antirretrovirales en investigación. Dosis y toxicidad Nucleósidos inhibidores de la transcriptasa inversa (NRTIs) Abacavir = 1592U89 300 mg c/12 h Cefalea, astenia, insomnio,
náusea, anafilaxia potencialmente fatal - si ocurre fiebre, malestar,
náusea ± rash, debe suspenderse la droga - No reinstituir.
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