| |
|
NEUMONIA POR
P. CARINII
NEUMONIA POR PNEUMOCYSTIS CARINII EN PACIENTES CON SIDA
NUEVOS CONCEPTOS PARA UN
VIEJO PROBLEMA
EDGARDO BOTTARO
Helios Salud; Hospital F.
Santojanni, Buenos Aires
Key words: Pneumocystis carinii, AIDS, antiretroviral
therapy, prophylaxis, dihydropteroate synthase.
Resumen
Pneumocystis
carinii (PC) es un microorganismo, incluido entre los hongos, que
infecta a muchos mamíferos. En el hombre, produce fundamentalmente
neumonías intersticiales en sujetos con deterioro de la inmunidad
celular. La infección es adquirida en la primera infancia, quizá por
vía inhalatoria. La incidencia de neumonía por PC (PCP) era muy baja
hasta el advenimiento del SIDA. Desde entonces, aumentó
drásticamente. A pesar del manejo adecuado sigue siendo un grave
problema para los pacientes HIV/SIDA. Recientemente se describieron
casos de pacientes que presentaron PCP a pesar de haber cumplido con
la profilaxis. En esos casos se descubrió la presencia de mutaciones
en el gen que codifica la enzima dihidropteroato sintetasa de PC, que
le permite evadir la acción de las sulfas. Desde el advenimiento de
la terapia altamente efectiva (HAART) contra el HIV, la incidencia de
PCP se redujo notablemente. Algunos autores plantean la suspensión de
la profilaxis cuando el recuento de linfocitos CD4 aumenta en
respuesta a HAART.
Abstract
Pneumocystis
carinii pneumonia in AIDS. New concepts for an old problem.
Pneumocystis carinii (PC) is an ubiquitous pathogen phylogenetically
considered a fungus. In individuals with T-cell deficiency, PC
produces typically an interstitial pneumonia. The primary infection
is, perhaps, transmitted airborne, and is acquired during early
infancy. PC was a rare cause of disease until the advent of AIDS. In
susceptible patients infected with HIV it remains a major cause of
morbidity and mortality despite appropriate prophylaxis and treatment.
Mutations in the gene that encodes the enzyme dihydropteroate synthase
are seemingly accountable for the failure of prophylaxis in some
individuals. The incidence of new cases of PC pneumonia (PCP) in
patients with infection with HIV has dropped substantially since the
advent of highly active antiretroviral therapy (HAART). Ongoing trials
are designed to study the effect of withdrawing prophylaxis for PCP in
patients whose T-cell count has risen over 200/mm3 in response to
HAART.
Dirección postal: Dr. Edgardo Bottaro, Perú 1515, 1141
Buenos Aires, Argentina
Fax: (54-11) 4300-5021; E-mail: helios@overnet.com.ar
Recibido: 29-IX-1998 Aceptado: 2-XII-1998
Pneumocystis carinii (PC) fue descripto por Carlos Chagas en 1909
mientras estudiaba cobayos infectados con Trypanosoma cruzi. Chagas
creyó erróneamente estar en presencia de un estado intermedio en el
ciclo del trypanosoma1. La identificación definitiva fue hecha por
Delanöes varios años más tarde2. Es ubicuo en la naturaleza e
infecta a una gran variedad de mamíferos3, 4. Cuando los aislamientos
de PC procedentes de diferentes huéspedes son observados al
microscopio óptico, no es posible establecer diferencias
morfológicas entre ellos, pero su estudio inmunológico y genético
permite distinguirlos. Así se pudo llegar a la conclusión de que
cada mamífero está infectado por una subespecie distinta, de modo
que la infección por PC sería especie-específica4-6.
En el caso del hombre, la primoinfección se produce a temprana edad y
cursa asintomática. Los estudios de detección de anticuerpos contra
PC demuestran que casi todos los niños mayores de dos años de edad
están infectados con PC, siendo este hallazgo uniforme para las
distintas áreas geográficas estudiadas3, 7.
Durante más de 80 años, PC fue considerado un protozoo. Esta
clasificación se basó en la semejanza morfológica de PC con otros
parásitos unicelulares, en la imposibilidad de lograr su desarrollo
en medios artificiales de cultivo y en la respuesta que mostraba
frente a drogas antiparasitarias como pentamidina y
trimetoprima-sulfametoxazol (TMS)8.
Actualmente es considerado un hongo, ya que el estudio de secuencias
de ADN mitocondrial y de ARN ribosomal de PC demostró una homología
con los hongos superior a la que demostraba con protozoos9-11.
Fue reconocido como patógeno humano en la década del ‘503. Los
primeros informes fueron casos de neumonías intersticiales en niños
desnutridos alojados en orfanatos tras la Segunda Guerra Mundial12.
Luego se describieron situaciones semejantes en individuos
inmunosuprimidos por distintas causas, como neoplasias hematológicas,
trasplantes de órganos, hipogammaglo-bulinemia y uso de agentes
inmunosupresores como corticoides y drogas citotóxicas13. El uso de
fludarabina en pacientes con leucemia linfocítica crónica pareciera
tener algún efecto adicional sobre el riesgo de padecer neumonía por
PC (PCP)14. A estos factores de riesgo se podría agregar la
linfocitopenia idiopática, entidad diagnosticada cuando un sujeto
presenta un recuento de linfocitos CD4 menor a 300 cél/mm3 en dos
ocasiones consecutivas sin otra etiología que lo justifique15.
Si bien existen informes anecdóticos de PCP en sujetos
inmunocompetentes, la prevalencia en este grupo de pacientes es
sumamente baja5, 12, 16, 17. En una de esas publicaciones, se
describen cinco pacientes que presentaron PCP sin causa obvia de
inmunodepresión. Sin embargo, se trataba de personas que presentaban
condiciones que podrían estar asociadas a cierto grado de deterioro
inmunológico, como edad avanzada, diabetes, alcoholismo,
cardiopatías crónicas y enfermedad pulmonar obstructiva crónica. En
los tres pacientes en quienes se pudo medir el recuento de linfocitos
CD4, éstos estaban por encima de 200 cél/mm3.12.
Hasta 1981, la PCP era una enfermedad infrecuente. En ese año,
Gotlieb y Masur publicaron la aparición sorpresiva de PCP en varones
homosexuales sin ninguno de los factores de riesgo conocidos hasta ese
momento. Aún no había sido descripto el virus de la
inmunodeficiencia humana (HIV), y el motivo de la aparición de PCP en
esos pacientes permanecía oscuro18, 19.
Desde allí en adelante, la incidencia de PCP aumentó drásticamente
paralelamente a la expansión de la epidemia del SIDA. Fue, y sigue
siendo, la enfermedad marcadora de SIDA más frecuentemente notificada
en muchos países5, 20.
Este artículo revisará: a) algunos aspectos de la fisiopatología de
la PCP; b) las características de esta entidad en la era de los
tratamientos antirretrovirales de alta eficacia (HAART); c) la
aparición de PCP a pesar del correcto cumplimiento de la profilaxis.
Fisiopatología: ¿Reactivación o reinfección?
La hipótesis clásica y más aceptada, es que la PCP es resultado
de la reactivación de los microorganismos que infectan crónicamente
el tracto respiratorio inferior3, 4.
Una vez que el germen ingresó al organismo, permanece alojado en los
pulmones, donde queda adherido a la membrana celular de los
neumonocitos tipo I mediante puentes de fibronectina, sin ser
fagocitado3.
La inmunidad, especialmente la mediada por linfocitos T, mantendría
al agente en estado latente3, 21. Si bien la inmunidad celular es la
más importante en el control de la infección, la humoral también
estaría implicada5. De este modo, cuando alguna situación
inmunosupresora irrumpe en la vida del individuo, el sistema
inmunológico se tornaría incapaz de mantener inactivo al germen y
podría aparecer la enfermedad.
Algunas observaciones ponen en duda que éste sea el único mecanismo
fisiopatológico de la PCP. Se postula que en algunos sujetos la
enfermedad podría ser resultado de reinfecciones.
La teoría de la reinfección está sustentada en:
a) La portación asintomática de PC en animales que padecieron PCP
sería temporal. Algunos estudios mediante reacción en cadena de la
polimerasa (PCR), no pudieron hallar PC en los pulmones de roedores
que padecieron PCP, tras su recuperación con tratamiento o
reconstitución inmune. Esto demostraría que la latencia de PC no
sería una consecuencia inevitable de la infección o la enfermedad y
que los microorganismos podrían ser eliminados por el sistema inmune
del huésped22, 23.
b) Se describieron brotes de PCP. Esto fue en pacientes expuestos a
una misma fuente ambiental, familiar16 u hospitalaria 20, 24.
c) Algunos estudios en material de necropsia fracasaron en hallar PC.
Los estudios post-mortem de personas inmunocompetentes25 y de otros,
infectados con HIV que no habían padecido PCP3, no demostraron en
forma fehaciente y constante la presencia de PC en sus pulmones. La
alta tasa de infección, revelada por la presencia de anticuerpos
contra PC, no se correlacionaría con la tasa de portación
asintomática.
d) Los genotipos de PC aislados en distintos episodios de PCP no
siempre son idénticos. En algunos casos de PCP recurrente, los
genotipos de PC aislados en cada episodio mostraron corresponder a
cepas distintas4, 26, 27. Sin embargo, esto no es prueba suficiente a
favor de reinfección, debido a que es posible que dentro de un mismo
huésped coexistan variantes genéticas4, 27.
e) Trabajadores de la salud en contacto con pacientes con SIDA
tendrían un mayor nivel de anticuerpos contra PC28. Esto sugiere que
estos pacientes podrían ser la fuente de infección para los
trabajadores de la salud.
Por otro lado, la teoría de la reactivación se basa en:
a) PC fue hallado en pulmones de animales sanos e inmunocompetentes29;
b) Aún no fue posible lograr un adecuado desarrollo de PC en medios
artificiales de cultivo. Esto sugiere que la vida de PC fuera de un
huésped es sumamente breve o imposible, lo cual iría en contra de la
transmisión por vía aérea4.
c) Cada subespecie de PC presenta una gran adaptación a su huésped
específico. Lo que implica una gran adaptación mutua, para lo cual
es necesario un tiempo prolongado de evolución conjunta, durante el
cual PC permanecería latente4.
d) La inmunosupresión puede ser suficiente para que un animal sano
desarrolle PCP. La inmunosupresión iatrogénica de roedores mediante
corticoides hizo que éstos presentaran PCP, sin que hubieran sido
expuestos previamente a una fuente conocida de PC. Se infirió que los
microorganismos responsables de la PCP habitaban los pulmones de los
animales antes del experimento30.
En la Tabla 1 se resumen los conceptos previos.
Ahora bien, ¿cuál podría ser la fuente de PC en caso de que los
sujetos se reinfecten?
El hallazgo de secuencias de ADN de PC en muestras de aire ambiental
hospitalario3, 31, 32 y rural20, 33, sustentaría la teoría de que la
vía aérea es la forma de transmisión. Esto se vio reforzado cuando
se demostró que las secuencias de ADN halladas en el aire,
correspondían a PC variedad hominis33, 34. Sin embargo, su
procedencia sigue siendo motivo de controversia.
Las fuentes postuladas serían los otros pacientes padeciendo PCP,
algún reservorio animal, o una forma de PC de vida libre.
En cuanto a la primera posibilidad, ya se hizo referencia a informes
de brotes de PCP en ámbitos donde los pacientes afectados habrían
compartido el aire ambiental. El contagio interindividual fue
demostrado en animales35-37 pero aún no en humanos38. Sin embargo,
recientemente se presentó un caso clínico en el que el estudio del
aspirado nasofaríngeo de los contactos de un paciente con PCP reveló
la presencia de secuencias genéticas de PC var. hominis39. En el
seguimiento se vio que el germen desaparecía luego de algunos días.
Esto avalaría la posibilidad de que el microorganismo hubiera sido
adquirido luego del contacto con el caso índice. La falta de
confirmación de esta posibilidad lleva a que las autoridades
científicas y sanitarias no hayan emitido aún recomendaciones
respecto a la necesidad de aislamiento respiratorio de los pacientes
que padecen PCP40, aunque algunos autores alertan acerca de dicha
situación aún no resuelta, y sugieren que tal vez sea prudente
aislar a dichos pacientes41.
Respecto a que la infección por PC se comporte como una zoonosis, la
especificidad de cada subespecie de PC por los distintos mamíferos
alejaría esa posibilidad2-4, 31.
Por último, respecto a la vida libre de PC, se desconoce su forma
infecciosa y la viabilidad del microorganismo fuera de un huésped2,
4, 37.
Una teoría que podría resumir las dos anteriores sería la
posibilidad que los humanos se reinfecten reiteradamente durante la
vida, a partir de fuentes ambientales. Aquellos con un sistema
inmunológico indemne, lograrían eliminar los microorganismos de su
aparato respiratorio en un tiempo determinado y aún desconocido,
mientras que los inmunodeprimidos no. De esa manera, el período de
portación asintomática estaría limitado por la competencia
inmunológica.
Los pacientes inmunodeprimidos, incapaces de eliminar a PC del tracto
respiratorio, estarían en mayor riesgo de sufrir la enfermedad. Esta
sobrevendría cuando la inmunodepresión se torne más profunda.
Neumonía por P. carinii y terapia antirretroviral. Impacto de
la terapia antirretroviral altamente efectiva (HAART)
Desde el advenimiento de los inhibidores de la proteasa, varios
estudios clínicos demostraron las ventajas de HAART42, 43, lo cual
hizo que ésta se convirtiera rápidamente en el «gold standard» del
tratamiento an-tirretroviral.
La aplicación de los nuevos tratamientos produjo múltiples
beneficios en la población de pacientes que los recibieron. Se
informó reducción del número de internaciones44, 45, menor
incidencia de infecciones oportunistas (IO)46-52, mejor evolución de
otras53 y un descenso en la morbimortalidad global46, 48, 54, 55. Otro
estudio también sugiere un beneficio a nivel neuropsi-cológico, con
menor deterioro de los pacientes que reciben HAART56. Muchas otras
publicaciones informan un «efecto terapéutico» de HAART sobre
distintas enfermedades infecciosas y neoplásicas asociadas al SIDA,
mediado por cierto grado de reconstitución de la inmunidad57-61.
La incidencia de PCP, como la de las otras IO, también experimentó
un descenso en los últimos tiempos. En Argentina, la incidencia de
PCP como primera enfermedad marcadora está descendiendo, llegando en
1997 a menos del 30%, luego de haber alcanzado su pico máximo en
199362.
Desde el punto de vista analítico, los resultados más notables con
el uso de HAART son el descenso de gran magnitud de la carga viral
(CV), resultado de la supresión profunda de la replicación del HIV,
y el consecuente ascenso del recuento de linfocitos CD4. Los
mecanismos que llevan al aumento del recuento de linfocitos CD4 son
complejos, pero estarían relacionados, en el primer momento, con el
cese de la apoptosis (debido a la menor activación inmunológica)63,
y a redistribución de linfocitos CD4 desde órganos linfoides
periféricos64; y en un segundo período, con proliferación
celular65.
Sin embargo, el aumento en el recuento de linfocitos CD4 no es
sinónimo de restauración inmune65, 66.
Otros trabajos informan que durante la terapia con HAART, se producen
mejoras en la función linfocitaria. Esto se pone de manifiesto
mediante la demostración de la recuperación de respuestas
proliferativas in vitro y de respuestas de hipersensibilidad retardada
frente a antígenos in vivo, así como cierta recuperación del
repertorio de receptores de las células T (TCR)67-77.
Riesgo de desarrollar PCP
Los factores de riesgo para padecer PCP son un recuento de
linfocitos CD4 menor de 200 cél/mm3, fiebre de origen incierto de
más de dos semanas de duración, y muguet no vinculado a
antibioticoterapia o corticoterapia previas78.
La CV fue estudiada por distintos grupos tratando de hallar una
correlación entre su nivel y el riesgo de desarrollar IO. En un
estudio realizado sobre 1.485 pacientes se comparó la incidencia de
algunas IO en subgrupos de pacientes con igual nivel de linfocitos CD4
pero con distintos niveles de CV. Se observó que a igual recuento de
linfocitos CD4, los pacientes presentaban un riesgo mayor de padecer
PCP a medida que la CV aumentaba. Por cada aumento de un logaritmo en
la CV, el riesgo de padecer PCP aumentaba 2.8 veces. Cuando se hizo el
análisis de los pacientes con recuento de CD4 < 50 cél/mm3, el
riesgo aumentaba 4.4 veces por cada aumento de un logaritmo de la
CV79. Esta y otras observaciones80 hacen que algunos autores
consideren que el nivel de CV sea un elemento más a tener en cuenta
en la predicción de progresión clínica a corto plazo. Sin embargo,
para otros, esta relación no está claramente demostrada81 y la CV no
forma parte de los criterios para indicar profilaxis contra PCP.
¿Podemos modificar el régimen clásico de profilaxis?
Teniendo en cuenta la recuperación inmune, parcial por cierto,
conseguida con HAART, surge un interrogante: ¿será posible suspender
la profilaxis para PCP a aquellos pacientes que la están recibiendo,
cuando, gracias a HAART, el recuento de linfocitos CD4 supere las 200
cél/mm3?
En la 12da Conferencia Mundial de SIDA llevada a cabo en Ginebra se
presentaron tres trabajos que evaluaron esta posibilidad82-84. Se
mostró que en pacientes con incremento del recuento de linfocitos CD4
por encima de 200 ó 300 cél/mm3, y que mantuvieran dicho recuento
durante un tiempo determinado (variable para cada estudio), la
profilaxis primaria para PCP podía ser suspendida con seguridad. En
esos informes, ninguno de los sujetos a quienes se les suspendió la
profilaxis primaria, presentó PCP durante el seguimiento (que osciló
entre 90 y 279 días). Uno de los trabajos también evaluó la
suspensión de la profilaxis secundaria, con resultados semejantes.
Aún falta evaluar a esos pacientes durante mayor tiempo, así como
determinar la población que más se beneficiaría de esta medida. En
el futuro cercano podremos tener las respuestas.
Aparición de PCP a pesar de la profilaxis
La eficacia de la profilaxis para PCP fue demostrada hace muchos
años. En 1977, se publicó el primer estudio llevado a cabo en niños
con neoplasias. En ese estudio, fueron incluidos 160 niños, la mitad
de los cuales recibió profilaxis con TMS y el resto placebo. El grupo
placebo tuvo una incidencia de PCP de 21%, mientras que el grupo que
recibió TMS, no presentó PCP85. Por ello, la profilaxis primaria y
secundaria son prácticas recomendadas, desde entonces, en ese grupo
de pacientes.
En 1988, se publicó el primer estudio llevado a cabo en pacientes con
SIDA. En él, 30 pacientes fueron asignados a recibir placebo, y 30 a
recibir TMS. En el grupo placebo, 53% desarrolló PCP, mientras que en
el grupo que recibía droga, sólo el 13%. Los pacientes que
desarrollaron PCP a pesar de haber recibido TMS, habían abandonado la
profilaxis86. En 1992, el CDC publicó las normas para la
profilaxis87.
La eficacia global de la profilaxis es de alrededor del 70%20 siendo
TMS la droga más útil y su empleo fue la primera estrategia en
demostrar descenso en la morbimortalidad de los pacientes con SIDA88.
Si bien la principal causa de fallo de la profilaxis contra PCP es la
mala adherencia al régimen89-92, también se describieron pacientes
que presentaron PCP a pesar de cumplir correctamente con las medidas
preventivas indicadas91-93 ¿Cuál es la causa del fracaso de la
profilaxis en estos pacientes?
En un trabajo publicado en 1995, se observó que el 86% de los fallos
de profilaxis ocurrió en pacientes con recuentos de linfocitos CD4
menores a 75 cél/mm3, y el riesgo relativo de fallo de la profilaxis
fue casi el triple para los pacientes con recuentos de CD4 inferiores
a 50 cél/mm3. En ese estudio se concluyó que la inmunosu-presión
profunda era el factor de riesgo más importante para el fallo de la
profilaxis94. Sin embargo, no sería el único.
Se observó que los pacientes intolerantes a TMS y que reciben Dapsona
o Atovaquona como profilaxis primaria, tienen un riesgo de padecer PCP
superior (cercano al doble)95 que el de aquellos pacientes que lo
toleran, probablemente debido a la menor eficacia de los regímenes
que no contienen TMS96-98.
Por otro lado algunas publicaciones recientes93, 99 señalan la
importancia de la presencia de mutaciones en el gen que codifica la
enzima dihidropteroato sintetasa (DHPS) de PC (la enzima blanco de las
sulfas). Estas mutaciones fueron halladas con mayor frecuencia en
aislamientos de PC obtenidos de pacientes con SIDA que habían
recibido profilaxis para PCP con sulfas y que a pesar de eso, habían
presentado PCP. La mutación descripta se halla en un sitio clave para
la unión de la sulfa a la enzima. Estos hallazgos sugieren que dichas
mutaciones pueden estar asociadas con resistencia de PC a las sulfas.
En la Tabla 2 se enumeran las causas de fallo de la profilaxis para
PCP.
A modo de conclusión
a) P. carinii es un hongo unicelular ampliamente distribuido en
diferentes especies de mamíferos en la naturaleza.
b) Es muy probable que la vía de transmisión sea la aérea desde un
huésped enfermo o portador a uno susceptible.
c) Si bien la profilaxis con TMS es sumamente efectiva, existen casos
de fallo a dicha profilaxis. Los factores asociados al fallo serían
la inmunodepresión profunda, el incumplimiento del régimen indicado
por parte del paciente, y la presencia de mutaciones a nivel del gen
que codifica la enzima DHPS de P. carinii.
d) Desde el advenimiento de HAART la frecuencia de PCP fue en
descenso, tal vez como resultado de un mejor estado inmunológico de
los pacientes infectados con HIV.
e) Algunos autores proponen suspender la profilaxis a los pacientes
que se hallan en tratamiento con HAART y que experimentan un ascenso
en el recuento de linfocitos CD4 por encima de 200 cél/mm3.
Agradecimientos: A Isabel Cassetti y Raúl Davaro. Ellos
leyeron atentamente este escrito y lo corrigieron. A Adriana Díaz, su
aporte fue fundamental para la publicación del artículo.
Bibliografía
1. Chagas C. Nova tripanozomiaze humana. Mem Inst Oswaldo Cruz;
1909: 1660-5.
2. Walzer PD. Pneumocystis carinii. In Mandell, Douglas and Bennett’s
Principles and Practice of Infectous Diseases 4th edition, New York:
Churchill Livingstone. 1995.
3. Ng VL, Yajko DM, hadley WK. Extrapulmonary pneumo-cystosis. Clin
Microbiol Rev 1997; 401-18.
4. Stringer JR, Walzer PD. Molecular biology and epide-miology of
Pneumocystis carinii infection in AIDS. AIDS 1996; 10: 561-71.
5. Stansell JD, Huang L. Pneumocystis carinii pneumonia. En Sande MA,
Volberding PA. The Medical Management of AIDS 5th edition,
Philadelphia: Saunders 1997. pp 275-300.
6. Mazars E, Guyot K, Durand I, Dei-Cas E, Boucher S, Ben Abderrazak
S, et al. Isoenzyme diversity in Pneumocystis carinii from rats, mice,
and rabbits. J Infect Dis 1997; 175: 655-60.
7. Meuwissen JH, Tauber I, Leeuwenberg AD, Beckers PJ, Sieben M.
Parasitologic and serologic observations of infection with
Pneumocystis in humans. J Infect Dis 1977; 136: 43-9.
8. Edman JC. Molecular Biology: future effects on taxonomy, diagnosis,
and therapy. Pp 822-4. In Masur H, moderator. Pneumocystis pneumonia:
from bench to clinic. Ann Intern Med 1989; 111: 813-26.
9. Pixley FJ, Wakefield AE, Banerji S, Hopkin JM. Mitochon-drial gene
sequences show fungal homology for Pneu-mocystis carinii. Mol
Microbiol 1991; 5: 1347-51.
10. Meade JC, Stringer JR. Cloning and characterization of an ATPase
gene from Pneumocystis carinii which closely resembles fungal H+
ATPases. J Eukaryot Microbiol 1995; 42: 298-307.
11. Edman JC, Kovacs JA, Masur H, Santi DV, Elwood HJ, Sogin ML.
Ribosomal RNA sequence shows Pneumocyst-is carinii to be a member of
the fungi. Nature 1988; 334: 519-22.
12. Jacobs JL, Libby DM, Winters RA, Gelmont DM, Fried ED, Hartman BJ,
et al. A cluster of Pneumocystis carinii pneumonia in adults without
predisposing illness. N Engl J med 1991; 324: 246-50.
13. Sepkowitz KA, Brown AE, Telzak EE, Gottlieb S, Armstrong D.
Pneumocystis carinii pneumonia among patients without AIDS at a cancer
hospital. JAMA 1992; 267: 832-7.
14. Dabar GR, Duncan RA. Opportunistic Infections &
CD4-lymphocytopenia in chronic lymphocytic leukemia treated with
fludarabine. IDSA 35th Annual Meeting, Moscone Center, San Francisco,
September 1997.
15. Smith DK, Neal JJ, Holmberg SD. Unexplained opportu-nistic
infections and CD4+ lymphocytopenia without HIV infections. N Engl J
Med 1993; 328: 373-9.
16. Watanabe JM, Chinchinian H, Weitz C, McIlvaine SK. Pneumocystis
carinii pneumonia in a family. JAMA 1965; 71: 156-9.
17. Palange P, Serra P, Di Sabato F, Contini C, Giacovazzo M.
Pneumocystis carinii pneumonia in a patient with chronic obstructive
pulmonary disease but not evident immunoincompetence. Clin Infect Dis
1994; 19: 543-4.
18. Gottlieb MS, Schroff R, Schanker HM, Weisman JD, Fan PT, Wolf RA,
et al. Pneumocystis carinii pneumonia and mucosal candidiasis in
previously healthy homosexual men: evidence of a new acquired cellular
immunode-ficiency. N Engl J Med 1981; 305: 1425-31.
19. Masur H, Michelis MA, Greene JB, Onorato J, Stouwe RA, Holzman RS,
et al. An outbreak of community-acquired Pneumocystis carinii
pneumonia: initial manifestation of cellular immune dysfunction. N
Engl J Med 1981; 305: 1431-8.
20. Chusid MJ, Heyrman KA. An outbreak of Pneumocystis carinii
pneumonia at a pediatric hospital. Pediatrics 1978; 62: 1031-5.
21. Lane HC. Immunologic bases for susceptibility. In: Masur H,
moderator. Pneumocystis pneumonia: from bench to clinic. Ann Intern
Med 1989; 111: 813-26.
22. Vargas SL, Hughes WT, Wakefield AE, Oz HS. Limited persistence in
and subsequent elimination of Pnemocystis carinii from the lungs after
P. carinii pneumonia. J Infect Dis 1995; 172: 506-10.
23. Chen W, Gigliotti F, Harmsen AG. Latency is not an inevitable
outcome of infection with Pneumocystis carinii. Infect Immun 1993; 61:
5406-9.
24. Hennequin C, Page B, Roux P, Legendre C, Kreis H. Outbreak of
Pneumocystis carinii pneumonia in a renal transplant unit. Eur J Clin
Microbiol Infect Dis 1995; 14: 122-6.
25. Peters SE, Wakefield AE, Sinclair K, Millard PR, Hopkin JM. A
search for Pneumocystis carinii in post-mortem lungs by DNA
amplification. J Pathol 1992; 166: 195-8.
26. Keely SP, Stringer JR . Sequences of Pneumocystis carinii f. sp.
hominis strains associated with recurrent pneumonia vary at multiple
loci. J Clin Microbiol 1997, 35: 2745-7.
27. Keely SP, Stringer JR, Baughman RP, Linke MJ, Walzer PD, Smulian
G. Genetic Variation among Pneumocystis carinii hominis isolates in
recurrent pneumocystosis. J Infect Dis 1995; 172: 595-8.
28. Leigh TR, Millett MJ, Jameson B, Collins JV. Serum titres of
Pneumocystis carinii antibody in health care workers caring for
patients with AIDS. Thorax 1993; 48: 619-21.
29. Frenkel JK, Good JT, Shultz JA. Latent Pneumocystis infection of
rats, relapse, and chemotherapy. Lab Invest 1966; 15; 1559-77.
30. Walzer PD, Powell RD Jr, yoneda K. Experimental Pneumocystis
carinii pneumonia in different strains of cortisonized mice. Inf
Immuni 1979; 24: 939-47.
31. Wakefield AE. Molecular biological insights into the epidemiology
of Pneumocystis carinii pneumonia. In: 4th Conference on Retrovirus
and Opportunistic Infections. Washington DC, January 1997.
32. Bartlett MS, Vermund SH, Durant PJ, Shaw MM, Smith JW, Tang JJ, et
al. Detection of Pneumocystis carinii DNA air samples: likely
enviromental risk to susceptible persons. J Clin Microbiol 1997; 35:
2511-3.
33. Wakefield AE. DNA sequences identical to Pneumocystis carinii f.
sp. carinii and Pneumocystis carinii f. sp. in samples of air spora. J
Clin Microbiol 1996; 34: 1754-9.
34. Olsson M, Lidman C, Latouche S, Björman A, Roux P, Linder E, et
al. Identification of Pneumocystis carinii f. sp. hominis gene
sequences in filtered air in hospital environments. J Clin Microbiol
1998; 36: 1737-40.
35. Hughes WT. Natural mode of acquisition for de novo infection with
Pneumocystis carinii. J Infect Dis 1982; 145: 842-6.
36. Vogel P, Miller CJ, Lowenstine LL, Lackner AA. Evidence of
horizontal transmission of Pneumocystis carinii pneumonia in simian
immunodeficiency virus-infected rhesus macaques. J Infect Dis 1993;
168: 836-43.
37. Cere N, Polack B, Chanteloup NK, Coudert P. Natural transmission
of Pneumocystis carinii in nonimmuno-suppressed animals: early
contagiousness of experimentally infected rabbits (Oryctolagus
cuniculus). J Clin Microbiol 1997; 35: 2670-2.
38. Viner BL. Pneumocystis Pneumonia. In: Libman H, Witzburg RA. HIV
Infection. Boston: Little Brown 1995.
39. Vargas SL, Prieto S, Muñoz MP, Ulloa AV, Ponce C, Hughes WT.
Pneumocystis carinii person-to-person transmission from a patient with
P. carinii pneumonia (PCP) to immunocompetent contact healthcare
workers. IDS 36th Annual Meeting, Denver, November 1998.
40. CDC. 1997 USPHS/IDSA Guidelines for the prevention of
opportunistic infections in persons infected with Human
Immunodeficiency Virus. MMWR 1997; 46: RR-12.
41. Fishman JA. Prevention of infection due to Pneumocystis carinii.
Antimicrob Agent Chemother 1998; 42: 995-1004.
42. Cameron DW, Heath-Chiozzi M, Danner S, Cohen C, Kravcik S, Marath
C, et al. Randomised placebo-controlled trial of Ritonavir in advanced
HIV-1 disease. Lancet 1998; 351- 543-9.
43. Hammer SM, Squires KE, Hughes MD, Grimes JM, Demeter LM, Currier
JS, et al. A controlled trial of two nucleoside analogues plus
Indinavir in persons with human immunodeficiency virus infection and
CD4 counts of 200 per millimeter or less. N Engl J Med 1997, 337:
725-33.
44. Mouton Y, Alfandari S, Valette M, Cartier F, Dellamonica P,
Humbert G, et al. Impact of protease inhibitors on AIDS-defining
events and hospitalizations in 10 French AIDS reference centres. AIDS
1997; 11: F101-5.
45. Paul S, Ziecheck W, Gilbert HM, Jacobs J, Sepkowitz KA. Impact of
HAART on rates and types of hospitalization at a New York City
Hospital. 5th Conference on Retrovirus and Opportunistic Infections,
Chicago, February 1998.
46. Murphy R, El-Sadr W, Cheng T, Luski Hawk R, Yurik T, Neaton J, et
al. Impact of protease inhibitor containing regimens on the risk of
developing opportunistic infections and mortality in the CPCRA
034/ACTG 277 Study. 55h Conference on Retrovirus and Opportunistic
Infections. Chicago, February 1998.
47. Costagliola D. Trends in incidence of clinical manifestations of
HIV infection and antiretroviral prescriptions in French University
Hospitals. 5th Conference on Retrovirus and Opportunistic Infections.
Chicago, February 1998.
48. McNauthten AD, Hanson DL, Jones JL, Ward JW, Dworkin MS. The
effects of antiretroviral therapy and opportunistic illness primary
chemoprophylaxis on survival after AIDS. 5th Conference on Retrovirus
and Opportunistic Infections. Chicago, February 1998.
49. Hotzer CD, Jacobson MA, Hadley WK, Huang L, Stanley HD, Montanti
R, et al. Decline in specific opportunistic infections (OI) at San
Francisco General Hospital (SFGH). 5th Conference on Retrovirus and
Opportunistic Infections. Chicago, February 1998.
50. Moore RD, Keruly JC, Chaisson RE. Decline in CMV and other
opportunistic disease with combination antiretroviral therapy. 5th
Conference on Retrovirus and Opportunistic Infections. Chicago,
February 1998.
51. Currier JS, Williams PL, Grimes JM, Squires KS, Fischl MA, Hammer
SM. Incidence rates and risk factors for opprtunistic infections in a
phase III trial comparing Indinavir + ZDV + 3TC to ZDV + 3TC. 5th
Conference on Retrovirus and Opportunistic Infections. Chicago,
February 1998.
52. CDC. Update: Trends in AIDS incidence-United States, 1996. MMWR
1997; 46: 861-7.
53. Gasnault J, Goujard C, Blondin-Diop A, Taoufik Y, Delfraissy JF.
Progressive multifocal leukoencephalopathy in AIDS: survival
improvement with protease inhibitors. 5th Conference on Retrovirus and
Opportunistic Infections. Chicago, February 1998.
54. Palella FJ, Delaney KM, Moorman AC, Loveless MO, Fuhrer J, Satten
GA, et al. Declining morbidity and mortality among patients with
advanced human immunode-ficiency virus infection. N Engl J Med 1998;
338: 853-60.
55. Hogg RS, Yip B, Heath KV, Craib KJP, Schecter MT, O’Shaughnessy
MV, et al. Decreased morbidity and mortalidy among HIV+ individuals
following initiation of antiretroviral therapy. 5th Conference on
Retrovirus and Opportunistic Infections. Chicago, February 1998.
56. Ferrando S, van Gorp W, McElhiney M, Goggin K, Sewell M, Rabkin J.
HIghly active antiretroviral treatment in HIV infection: benefits for
neuropshychological function. AIDS 1998; 12: F65-70.
57. Carr A, Marriott D, Field A, Vasak E, Cooper DA. Treatment of
HIV-1 associated microsporidiosis and cryptosporidiosis with
combination antiretroviral therapy. Lancet 1998; 351: 256-61.
58. Hicks CB, Myers SA, Giner J. Resolution of intractable molluscum
contagiosus in a human immunodeficiency virus-infected patient after
institution of antiretroviral therapy with Ritonavir. Clin Infect Dis
1997; 24: 1023-5.
59. Murphy M, Armstrong D, Sepkowitz KA, Ahkami RN, Myskowski PL.
Regression of AIDS-related Kaposi’s sarcoma following treatment with
an HIV-1 protease inhibitor AIDS 1997; 11: 261-2.
60. Whitcup SM, Fortin E, Nussenblatt RB, Polis MA, Muccioli C,
Belfort R. Therapeutic effect of combination antiretroviral therapy on
Cytomegalovirus retinitis (letter). JAMA 1997; 277: 1519-20.
61. Heard I, Schmitz V, Costagliola D, Orth G, Kazatchkine D. Early
regression of cervical lesions in HIV-seropositive women receiving
highly active antiretroviral therapy. AIDS 1998; 12: 1459-64.
62. Ministerio de Salud y Acción Social. Programa Nacional de Lucha
contra los Retrovirus del Humano y SIDA. Boletín sobre el SIDA en la
República Argentina. Marzo 1998.
63. Dockrell D, Badley A, Ziesmer S, Landay A, Lederman M, Connick E,
et al. Treatment with highly active antiretroviral therapy (HAART)
suggests that T cell depletion in HIV infected individuals correlates
with apoptosis mediated by Fas/FasL interactions. 5th Conference on
Retrovirus and Opportunistics Infections. Chicago, February 1998.
64. Fleury S, de Boer RJ, Rizzardi GP, Wolthers KC, Otto SA, Welbon
CC, et al. Limited Cd4+ T-cell renewal in early HIV-1 infection:
effect of highly active antiretroviral therapy. Nat Med 1998, 4:
794-801.
65. Powderly WG, Landay A, Lederman MM. Recovery of the immune system
with antiretroviral therapy. The end of opportunism? JAMA 1998; 280:
72-7.
66. Connors M, Kovacs JA, Krevat S, Gea-Banacloche JC, Sneller MC,
Flanigan M, et al. HIV infection induces changes in CD4+ T-cell
phenotype and depletions within the CD4+ T-cell repertoire that are
not immediately restored by antiviral or immune-based therapies.
Nature Med 1997; 3: 533-40.
67. Miedema F, Pakker NG, Notermans DW, de Boer R, Kostense S, Roos
MTL, et al. Immunological reconstitution after triple combination
therapy in HIV-1 infection: a composite of redistribution and
proliferation. 5th Conference on Retrovirus and Opportunistic
Infections. Chicago, February 1998.
68. Hicks CB, markert L, Ottinger J, Ferrari G, Harmon L, Demarest J,
et al. Immunologic changes in blood and lymph nodes induced by highly
active antiretroviral therapy (HAART). 5th Conference on Retrovirus
and Opportunistic Infections. Chicago, February 1998.
69. Jaramillo A, Zaunders J, Kelleher T, Cooper DA. Improvement in
T-cell receptor bV perturbations following combination therapy with
Indinavir and nucleoside RT inhibitors. 5th Conference on Retrovirus
and Opportunistic Infections. Chicago, February 1998.
70. Gorochov G, Neumann AU, Kereveur A, Parizot C, Taisheng L, Katlama
C, et al. Disordering of CD4 and CD8 T-cell repertoires during
progression to AIDS and restoration or the CD4 repertoire under
antiviral therapy. 5th Conference on Retrovirus and Opportunistic
Infections. Chicago, February 1998.
71. Weiss L, Girard PM, Roux A, Ancuta P, Tessey C, Kazatchkine MD, et
al. Changes in immunological status of HIV-infected patients receiving
triple combination antiretroviral therapy. 5th Conference on
Retrovirus and Opportunistic Infections. Chicago, February 1998.
72. Hengel RL, Jones BM, Kennedy SM, Hubbard MS, McDougal JS.
Reconstitution of «navie» (CD45Ra+ CD62L+) CD4+ T-cells after potent
anti-HIV-1 therapy. 5th Conference on Retrovirus and Opportunistic
Infections. Chicago, February 1998.
73. Sleasman J, Goodenow SM, Nelson R, Wilfert D, Hutson A,
Heath-Chiozzi M, et al. Reconstitution of memory (Cd45RO) and naive
(CD45RA) CD4+ T-cell following ritonavir therapy in HIV-infected
children with advanced disease. 5th Conference on Retrovirus and
Opportunistic Infections. Chicago, February 1998.
74. Hengel RL, Jones BM, Kennedy SM, Hubbard MS, McDougal JS.
Activation and function markers of CD4+ and CD8+ T cells after potent
anti-HIV-1 therapy. 5th Con-ference on Retrovirus and Opportunistic
Infections. Chicago, February 1998.
75. Goujard C, Wallon C, Taoufik Y, Lantz O, Delfraissy JF. Delayed
and sustained immunologic recovery after 15 months of active
antiretroviral therapy. 5th Conference on Retrovirus and Opportunistic
Infections. Chicago, February 1998.
76. Li TS, Tubiana R, Katlama C, Calvez V, Ait Mohand H, Autran B.
Long-lasting recovery in CD4 T-cell function and viral-load reduction
after highly active antiretroviral therapy in advanced HIV-1 disease.
Lancet 1998; 351: 1682-6.
77. Liebmann J, Huang X, Fan Z, Mellors J, Al-Shboul Q, McMahon D, et
al. Highly active antiretroviral therapy (HAART) results in delayed
enhancement of CD4+ T cell reactivity to mitogen and recall antigens,
but not HIV-1 antigens. 5th Conference on Retrovirus and Opportunistic
Infections. Chicago, February 1998.
78. Masur H. Prevention and treatment of Pneumocystis pneumonia. N
Engl J Med 1992; 327: 1853-60.
79. Baxter JD, Thompson MA, Mac Arthur RD, Markowitz NP, Mayers DL,
Livolsi MA, et al. Viral load and risk of specific opportunistic
infections in patients with CD4 counts < 300 cell/mm3 enrolled in
CPCRA 036. IDSA 35th Annual Meeting, Moscone Center. San Francisco,
September 1997.
80. Phillips AN, Eron JJ, Bartlett JA, Rubin M, Johnson J, Price S, et
al. HIV-1 RNA levels and the development of clinical disease. AIDS
1996; 10: 859-65.
81. Lyles RH, Chu C, Margolick J, Detels R, Giorgi J, Al-Hboul Q, et
al. HIV RNA and CD4 lymphocyte count relate differently to the
occurrence of PCP, CMV, and MAC disease. 5th Conference on Retrovirus
and Opportunistic Infections. Chicago, February 1998.
82. Ravaux I, Chadapavd S, Quinson AN, Dahan V, Gallais H. Discontinue
primary prophylaxis regimens in selected HIV-infected patients treated
with HAART. 12th World AIDS Conference, Geneva July 1998.
83. García Vázquez E, Marrero Frances J, García Delgado R, Mainez
C, Gorgolas M, Fernández Gerrero ML. Withdrawal of Pneumocystis
carinii pneumonia (PCP) prophylaxis after HAART in patients with AIDS.
12th World AIDS Confe-rence, Geneva July 1998.
84. Furrer H, Opravil M, Bernasconi E, Anwar D, Battegay M, Frank A,
et al. Is it safe to stop primary PCP prophylaxis in patients treated
with antiretroviral combination regimens? 12th World AIDS Conference,
Geneva July 1998.
85. Hughes WT. Pneumocystis carinii pneumonitis. IDCP 1997; 6: 379-84.
86. Fischl MA, Dickinson GM, La Voie L. Safety and efficacy of
sulfamethoxazole and trimethoprim chemoprophylaxis for Pneumocystis
carinii pneumonia in AIDS. JAMA 1988; 259: 1185-9.
87. CDC. Recommendations for prophylaxis against Pneumo-cystis carinii
pneumonia for adults and adolescents infected with human
immunodeficiency virus. MMWR 1992; 41: 1-11.
88. Gallant JE, Moore RD, Chaisson RE. Prophylaxis for opportunistic
infections in patients with HIV infection. Ann Intern Med 1994; 120:
932-44.
89. Huang L, Turner J, Swanson M, Holtzer C, Stansell J, Hecht F.
Pneumocystis carinii pneumonia in the protease inhibitor era. 5th
Conference on Retrovirus and Opportu-nistic Infections. Chicago,
February 1998.
90. Grodesky M, Johnson S, Hageman A, Williams W. Factors associated
with Pneumocystis carinii pneumonia (PCP) in the setting of frequent
use of PCP prophylaxis and highly active antiretroviral therapy
(HAART). 5th Conference on Retrovirus and Opportunistic Infections.
Chicago, February 1998.
91. Moorman A, Von Bargen J, Palella F, Holmberg S. Determinants of
«breakthrough» Pneumocystis carinii pneumonia (PCP) in the HIV
outpatient study (HOPS). 4th Conference on Retroviruses and
opportunistic infections. Washington DC, January 1997.
92. Masur H. Therpay and prophylaxis: why do patinetes fail and what’s
ahead? En 4th Conference on Retroviruses and opportunistic infections.
Washington, DC, January 1997.
93. Mei Q, Gurunathan S, Masur H, Kovacs JA. Failure of co-trimoxazole
in Pneumocystis carinii infection and mutations in dihydropteroate
synthasa gene. Lancet 1998; 351: 1631-2.
94. Saah A, Hoover DR, Yun Peng MS, Phair JP, Visscher B, Kingsley LA,
et al. Failure of Pneumocystis prophylaxis. Predictors for failure of
Pneumocystis carinii pneumonia prophylaxis. JAMA 1995; 273: 1197-202.
95. McCallister S, Barnes J. Risk factors associated with breakthrough
PCP. 12th World AIDS Conference, Geneva July 1998.
96. El-Sadr W, Yurik T, Luskin-Hawk R, Murphy R, Hafner R, Neaton J.
Increased risk of P. carinii pneumonia but not death or other AIDS
events among trimethoprim-sulfame-thoxazole intolerant patients. 5th
Conference on Retrovirus and Opportunistic Infections. Chicago,
February 1998.
97. Ioannidis JPA, Cappelleri JC, Skolnik PR, Lau J, Sacks HS. A
meta-analysis of the relative efficacy and toxicity of Pneumocystis
carinii prophylactic regimens. Arch Intern Med 1996, 156: 177-88.
98. Takahashi T, Nakamura T, Shimada K, Iwamoto A. Failure of
prophylaxis for Pneumocystis carinii pneumonia (PCP) in HIV-infected
individuals. 12th World AIDS Conference, Geneva July 1998.
99. Kazanjian P, Locke AB, Hossler PA, Lane BR, Bartlett MS, Smith JW,
et al. Pneumocystis carinii mutations associated with sulfa and
sulfone prophylaxis failures in AIDS patients. AIDS 1998; 12: 873-8.
TABLA 1.– Fisiopatología de la neumonía por Pneumocystis carinii
(PCP)
Argumentos a favor de la reactivación endógena
Se halló PC en animales sa-nos
Adaptación de PC al huésped específico
La inmunosupresión permite que un animal sano sufra PCP
La vida libre de PC en el aire parece ser difícil o tal vez
imposible
Argumentos a favor de la reinfección exógena
La portación de PC sería tem-poral
“Brotes” de PCP
La búsqueda de PC en pulmo-nes cadavéricos no siempre fue exitosa
Distintos genotipos en PCP recurrente
Agentes sanitarios en contacto con pacientes con PCP tienen mayor
nivel de anticuerpos
TABLA 2.– Causas de fallo de profilaxis contra PCP en pacientes
con SIDA
Mala adherencia al régimen indicado
Drogas distintas a TMS*
Inmunosupresión profunda
Presencia de mutaciones a nivel del gen de la DHPS**
¿Carga viral elevada?
*Trimetoprima-sulfametoxazol. ** Dihidrofólico sintetasa.
|
|
|
|
|