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Importancia clínica de los
estudios cinéticos del flúor
Emilio J.A. Roldán
Departamento de Farmacología Clínica, Gador SA, Buenos Aires
Entender el proceso por el cual un medicamento ejerce un beneficio
clínico es esencial en el arte de la terapéutica. Por lo general la
mayoría de los médicos asimila fácilmente el mecanismo de acción
de un producto y cuando lo prescriben suelen esperar en sus pacientes
las mismas probabilidades de éxito que muestran las cifras promedio
descritas en los estudios clínicos publicados. Sin embargo,
«mecanismo de acción» y «eficacia clínica» son conceptos
puramente farmacodinámicos y para aproximarse adecuadamente a la
realidad individual, frente al paciente, hay que considerar además
una serie de variantes farmacocinéticas, las que desafortunadamente
suelen ser menos estudiadas y por ello menos conocidas. Así como las
variables dinámicas dependen de la interacción del medicamento con
el órgano o sistema que le es afín, las variables cinéticas
dependen de la interacción entre el estado funcional del organismo de
cada paciente y el proceso de direccionamiento del fármaco hacia su
sitio de acción.
Tratándose el flúor, de un elemento que tiene una angosta ventana
terapéutica, el conocimiento de sus variables cinéticas cobra una
enorme importancia médica. En especial, porque la ausencia de este
tipo de datos ha promovido el empleo de dosis inapropiadas, o la
indebida extrapolación de las características de una preparación a
otra.
El uso médico más común del flúor es el tratamiento de la
osteoporosis. La literatura científica muestra el ensayo de varias
preparaciones, tanto de la sal sódica (FNa) como del monofluorfosfato
(MFP), en formulaciones directas o de liberación sostenida. En los
Estados Unidos el FNa no ha sido aprobado, pero de los estudios
clínicos allí realizados, se sugieren las dosis diarias de 20 a 30
mg (de flúor elemento) como las más convenientes. Con esta
posología, los niveles séricos habituales, de 0.5 a 2 µM/litro, se
elevan hasta un mínimo de 5 a 10 µM1, promoviendo el deseado efecto
proliferativo sobre los osteoblastos. Como «fluoremia mínima» nos
referimos a la concentración hallada al momento final de un intervalo
posológico. Pero, si durante el intervalo entre dosis, se alcanzan
picos de 50 µM o más, es probable que haya predisposición a la
toxicidad. En consecuencia, en la clínica se intenta mantener las
concentraciones de flúor iónico (libre) dentro de una ventana de
seguridad, limitada entre los 10 y 50 µM.
En la Argentina existen preparaciones farmacéuticas distintas a las
americanas (EEUU). Las aquí disponibles contienen flúor como MFP (un
13.2% del peso de la sal corresponde a flúor elemento). El MFP
duplica la biodisponibilidad del flúor total2. En el país, y de
acuerdo con los diferentes prospectos de envase, se recomiendan dosis
desde 10 mg (probablemente insuficientes si el MFP fuera igualmente
efectivo al FNa) hasta los 30 mg (probablemente tóxica si la
efectividad del MFP aumenta en paralelo a su mayor biodisponibilidad).
De modo que existe una cuestión práctica que debe resolverse.
En este número de Medicina (Buenos Aires) se publican los datos
aportados por el Laboratorio de Biología Osea, de la Facultad de
Medicina de Rosario (‘pág. 151 y 157). Con ello se puede comprender
mejor la relación dinámica/cinética del MFP y proceder a la
dosificación clínica racional del MFP.
Estos mismos autores ya habían demostrado que, a diferencia del FNa,
el MFP se absorbe en parte intacto (por el estómago) y se liga a una
a2 macroglobulina del suero (a2MGlob) constituyendo un compartimento
biológico agregado3. Los trabajos experimentales demuestran que a
pesar de la mayor biodisponibilidad del MFP, el pico de flúor libre
es igual o algo menor que el obtenido con FNa2. Dado que los modelos
farmacocinéticos han relacionado a la acumulación del flúor libre
en el hueso tanto con sus efectos positivos como con los negativos
para la salud4, la mayor concentración de flúor total con MFP, y no
del elemento libre, no supone un riesgo adicional.
Siguiendo los estudios actuales de los investigadores de Rosario, al
igual que ocurre con la a2MGlob, el complejo [MFP + a2MGlob] es
captado por el hígado, e interesantemente, también lo es por el
hueso. En ese proceso interviene un receptor de superficie (Rs), del
cual algunas de sus características ya se describen. Por ejemplo,
éste no es sensible a los niveles bajos de calcio y es bloqueado por
el ácido polinosínico. El [MFP + a2MGlob + Rs] se agrega en la
superficie del receptor e internaliza por invaginación celular.
Rápidamente, el complejo se acumula y degrada en los lisosomas. Luego
el flúor retorna al espacio extracelular, ya sea como F ligado a
macroproteínas (Mprot) o como F elemental. En el hígado, la
colchicina, una antitubulina, inhibe este último paso sugiriendo un
transporte rápido, de tipo canalicular.
En consecuencia, el flúor absorbido como MFP es rápidamente
secuestrado de la circulación, y en parte permanece ligado al
compartimento de las proteínas del suero. Por este proceso, se
disminuiría el riesgo de los picos de flúor libre, en magnitud
cercana a las concentraciones tóxicas. La cantidad disponible de
flúor libre (activo) no se pierde por su atrapamiento temporal en
estos compartimentos colaterales, porque el flúor regresa a la
circulación, como flúor iónico o en forma de [F + Mprot], el que a
su vez, al degradarse liberará progresivamente más flúor libre
[(Figura 1)].
Al modularse la cinética del flúor, por el uso de un preparado que
favorece la captación temporal en compartimentos colaterales al hueso
y a la circulación, se logra el mantenimiento de niveles plasmáticos
más constantes y duraderos. Entonces, es posible que en virtud de
esta distinta distribución del elemento activo, se pueda obtener con
el uso de MFP un mismo efecto proliferativo de osteoblastos que con la
mitad de la dosis de FNa. La cuestión es importante, porque en la
medida que puedan incorporarse menos moléculas de flúor a la matriz
mineralizada (hecho relacionado con deterioros micro o
nanoestructurales del material óseo, por ejemplo, las microfracturas
o fracturas por fatiga del material mineralizado4 y los defectos de
mineralización por deterioro de la función osteoblástica5), es
posible que se reduzca la frecuencia de los conocidos efectos
secundarios del flúor sobre el esqueleto.
Esta es una cuestión «farmacodinámica» que también fue estudiada
por el mismo grupo de investigadores, primero en forma experimental2 y
ahora en un grupo de mujeres post-menopáusicas. A éstas, se les
administró 30 mg/día de FNa, elevando la fluoremia mínima a cerca
de 7 µM, correspondiendo la misma a flúor libre. A otro grupo
similar se le administró sólo 15 mg/día MFP, alcanzando una
fluoremia mínima similar, pero en este caso predomina ampliamente la
fracción [F + Mprot]. En las evaluaciones realizadas después de 18
meses de tratamiento, se observaron ganancias similares de densidad
mineral ósea en la columna lumbar. De modo que media dosis de MFP
equivale terapéuticamente a una dosis de FNa. Esto sugiere que las
dosis bajas recomendadas en la Argentina son efectivas, y que las más
altas tienen riesgo de toxicidad. También se deduce que no pueden
extrapolarse los efectos clínicos de una preparación a la otra.
También, se enfatiza que la función hepatorrenal (metabolismo
lisosomal), la calidad de las proteínas séricas y los sitios
receptores en proteínas del plasma o en las superficies celulares del
hígado y hueso, pueden ser sitios significativos de interacción
farmacocinética que promuevan respuestas individuales, distintas a
las esperadas.
Una observación adicional, que parece confirmarse con los trabajos
hechos por el grupo de Rosario, es la falta de correlación entre la
fluoremia, lograda con cualquiera de las preparaciones administradas,
con la magnitud de la ganancia de masa ósea al cabo del período de
tratamiento. Patel S y col, ya habían descripto un efecto similar en
las vértebras, e incluso una relación paradójica y negativa (r =
-0.73) entre las concentraciones mínimas de flúor y la variación de
la densidad mineral en cuello del fémur6. Este hecho resulta útil
para recordarle al médico que el efecto final de una medicación
puede depender, además de la acción directa del fármaco y de las
variaciones cinéticas antes mencionadas, de la participación de
mecanismos colaterales, favorecidos por la intervención xenobiótica.
En el caso de las osteopatías médicas este hecho se da con
frecuencia. Al parecer, el efecto final de los medicamentos sobre la
masa ósea está condicionado por la acción paralela de los
estímulos mecánicos, de naturaleza física, sobre los mismos
efectores celulares sobre los que actúan los medicamentos. Ya hemos
sugerido esto con otro tipo de fármacos, como son los bisfosfonatos7.
De modo que, como afirmamos al principio, en medicina no toda la
cuestión reside en asegurar el diagnóstico y elegir un buen
tratamiento, para luego esperar a que el paciente regrese al cabo de
un tiempo, exhibiendo resultados positivos. La intervención de
factores individuales que afectan la cinética y dinámica de una
sustancia activa es constante. El conocimiento de tales factores ayuda
sustancialmente a mejorar la calidad final de la atención médica que
se brinda.
Bibliografía
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Fig. 1.– Esquema de la cinética del monofluorfosfato (MFP)
comparada con la del fluoruro de sodio (FNa). El MFP promueve 3
fuentes diferentes de flúor libre (F-), la A: fracción rápidamente
difusible desde el sistema digestivo, la B: fracción liberada por el
metabolismo lisosomal del complejo MFP + a2 Macroglobu-lina (a2
MGlob), previamente atrapado por un receptor de superficie (Rs) en el
hígado o en el hueso y la C: fracción proveniente del metabolismo
ulterior de las macroproteínas del plasma. En cambio el FNa sólo
aporta flúor libre de A. (adaptado de Esteban L y col, p. 151).
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