EL OLPADRONATO PREVIENE LA PERDIDA DE HUESO CORTICAL Y TRABECULAR INDUCIDA POR DOSIS SUPRAFISIOLOGICAS DE TIROXINA EN RATAS OVARIECTOMIZADAS*

SUSANA N. ZENI, CLAUDIA GOMEZ ACOTTO, SILVANA DI GREGORIO

Sección Osteopatías Médicas, Hospital de Clínicas José de San Martín, Facultad de Medicina, Universidad de Buenos Aires

* Parcialmente presentado al Annual Meeting of the American Society of Bone and Mineral Research, Seattle USA, 1996.

Key words: thyroxine, olpadronate, bone mineral density, osteopenia, ovariectomy

Resumen

En el presente estudio experimental en ratas se evaluaron los efectos de la ovariectomía (OVX) y la administración de tiroxina (T4) sobre la densidad mineral ósea (DMO) del hueso cortical y trabecular. Además se estudió la eficacia del olpadronato (Olpa) para prevenir la pérdida ósea axial y periférica inducida por el exceso de hormonas tiroideas. Ratas hembras sprague-Dawley (220 ± 2 gr) se dividieron en los siguientes grupos: SHAM, OVX+Vh (Vh: vehículo); OVX+T4 (T4 250 µg/kg peso/día); OVX+Olpa (0.3 mg de Olpa/kg de peso/semana) y OVX+T4+Olpa (ambos: T4+Olpa). La DMO de las OVX+Vh fue significativamente menor que la de las SHAM en tibia total (p < 0.01) pero no en el fémur ni en la columna lumbar. En el segmento medio de la tibia los resultados fueron similares en ambos grupos; un valor menor se observó en la parte distal (pns) y en la proximal (p < 0.003) en el grupo OVX+Vh. La DMO de las OVX+T4 fue significativamente menor que la de las OVX+Vh en la tibia total (p < 0.02), el fémur (p < 0.006), la columna lumbar (p < 0.006); además, la DMO de las OVX+T4 fue menor en todos los sectores analizados de la tibia, pero alcanzó un nivel estadísticamente significativo sólo en la parte media (p < 0.004). La DMO de las OVX+Olpa fue mayor que la de las OVX+Vh en fémur (p < 0.002), columna lumbar (p < 0.03), tibia total (p < 0.001) y tibia proximal (p < 0.001). Sorprendentemente, la DMO de las OVX+Olpa fue mayor que la de las SHAM, en tibia total y proximal (p < 0.05 y p < 0.001, respectivamente). La DMO del grupo OVX+T4+Olpa fue significativamente mayor que el de OVX+T4 en fémur (p < 0.001), columna lumbar (p < 0.001), tibia total (p < 0.001), tibia proximal (p < 0.0001); asimismo, alcanzó niveles significativamente mayores que la de las SHAM en columna lumbar, tibia total y proximal (p< 0.01 para todas ellas). El presente estudio sugiere que el hueso cortical, en condiciones de deficiencia estrogénica, sería más sensible que el trabecular al efecto de la T4. El Olpa prevendría la pérdida ósea axial y periférica del hueso inducida por un exceso de hormonas tiroideas.

Abstract

Olpadronate prevents thyroid hormone-induced cortical and trabecular bone loss in ovariecto- mized rats. The aim of the present report was to clarify the effect of excess T4 on axial and peripheral bone mineral density (BMD) in estrogen-depleted rats. The protective effect of olpadronate (Olpa) on axial and peripheral bone mass in thyroxine-treated rats was also investigated. Female Sprague-Dawley rats were used: SHAM, OVX+Vh, OVX+Olpa (0.3 mg/kg/week), OVX+T4 (250 µg/kg/day) and OVX+T4+Olpa rats. OVX+Vh group presented a BMD lower than SHAM in the tibia (p < 0.01) but not in femur or lumbar spine; the middle tibia BMD did not change but it was lower at the distal (pns.) and proximal levels (p < 0.003) in OVX+Vh. OVX+T4 rats presented a BMD significantly lower than OVX+Vh rats in total tibia (p < 0.02), femur (p < 0.006) and lumbar spine (p < 0.006). Moreover the BMD was lower in all studied areas of the tibia, but it was statistically significant only at the middle level (p< 0.004). OVX+Olpa rats had a BMD higher than OVX+Vh rats in femur (p < 0.002), lumbar spine (p < 0.0001), total (p < 0.001) and proximal tibia (p < 0.001). Surprisingly, total and proximal tibia BMD values in OVX+Olpa rats presented a BMD significantly higher than OVX+T4 rats in femur (p < 0.001), lumbar spine (p < 0.001), tibia (p < 0.001) and proximal tibia (p < 0.0001). It is important to point out that OVX+T4+Olpa BMD was significantly higher than in SHAM rats at the lumbar spine, total and proximal tibia (p < 0.01). The present study suggests that although supraphysiological thyroid hormone affected both cortical and trabecular bone, under estrogen-depleted conditions, the cortical bone appears to be more sensitive than the trabecular bone to T4 treatment. We also found that Olpa could prevent the peripheral and axial bone loss induced by thyroid hormone excess.

Dirección postal: Dra. Susana N. Zeni, Sección Osteopatías Médicas, Hospital de Clínicas, Córdoba 2351, 1120 Buenos Aires, Argentina
Fax: 5-41-963-5777; E-mail: osthclinuba@ciudad.com.ar

Recibido: 15-IV-1998 Aceptado: 29-VI-1998

El exceso de hormonas tiroideas acelera el recambio óseo ya que estimula tanto la formación osteoblástica como la resorción osteoclástica1 y aunque ambas están aumentadas predomina la resorción2. Como además, en el hipertiroidismo existe una reducción en la absorción de calcio3, se observa una generalizada disminución en la densidad mineral ósea (DMO)1, 4.
Varios estudios clínicos mostraron resultados conflictivos respecto del efecto del hipertiroidismo sobre los distintos compartimentos óseos. Algunos investigadores observaron una disminución tanto de hueso cortical como trabecular5 pero otros, sólo en uno de dichos compar-timentos6-7. Esta diferencia, en parte, parece estar relacionada con el nivel estrogénico del paciente.
Sobre estas bases y teniendo en cuenta que en los primeros estadíos de la menopausia existe una pérdida ósea significativa, es importante evaluar la interrelación entre la depleción estrogénica y el hipertiroidismo.
La rata ovariectomizada (OVX) es el animal comúnmente utilizado para evaluar la osteopenia postmeno-páusica y recientemente se utilizó la densitometría de doble haz (DXA) para medir la DMO en pequeños animales8. En un trabajo experimental previo encontramos que la administración de dosis suprafisiológicas de T4 a ratas OVX durante 5 semanas no producía ninguna disminución adicional en la DMO esquelética total inducida por la OVX9. En el presente estudio, utilizando el mismo modelo experimental se evaluó la DMO en distintos sectores del esqueleto como la columna lumbar, el fémur y la tibia totales, así como, la de los segmentos proximal, medio y distal de la tibia con el fin de observar posibles diferencias entre la sensibilidad del hueso cortical y trabecular a las hormonas tiroideas.
Los bifosfonatos son potentes inhibidores de la resorción osteoclástica10 y se ha demostrado, tanto en estudios clínicos como experimentales, su eficacia en el tratamiento de varios tipos de desórdenes metabólicos asociados con un alto remodelamiento óseo11, 14. Entre los bifosfonatos, los aminobifosfonatos parecerían ser uno de los compuestos más potentes15. La dimetilación del grupo amino hace que aumente la potencia del pamidronato (APD) para inhibir la resorción, sin ningún efecto negativo sobre la formación ósea16-18. Por tal motivo en el presente trabajo también se investigó la eficacia del olpadronato (dimetil APD, Olpa) para prevenir la posible pérdida ósea axial y periférica inducida por un exceso de hormonas tiroideas.

Materiales y métodos

Detalles del experimento fueron publicados previamente9. En síntesis, se utilizaron ratas hembras Sprague-Dawley de 220 ± 2 gr las que fueron OVX o sometidas a una operación simulada (SHAM). Estos animales se dividieron en 5 grupos de 8 animales cada uno. Al segundo día post-cirugía, las ratas se inyectaron intraperitonealmente con: vehículo: 0.001N NaOH/0.9% NaCl (grupos SHAM y OVX+Vh); 250 µg de T4/kg peso/día (OVX+T4); 0.3 mg de Olpa/kg de peso/semana (OVX+Olpa) o ambos T4+Olpa (OVX+T4+Olpa). La T4 fue gentilmente cedida por Glaxo S.A., Argentina y el Olpa por Gador S.A., Argentina. El peso corporal se registró una vez por semana.
Al comienzo del estudio y luego de 5 semanas se evaluó la DMO por DXA utilizando un equipo Lunar DPX-Alfa 8034 provisto de un software especial para pequeños animales. La DMO de las distintas partes se determinó utilizando una ventana (ROI) automática a partir de la imagen del animal analizado. Los coeficientes de variación (CV) para 5 mediciones repetidas «in vivo» con reposición fueron las siguientes: esqueleto total 0.9%; fémur total 0.9%; tibia total 0.8% y columna lumbar 1.8%. Para las distintas áreas de la tibia los CV fueron 3.5%; 2.7% y 1.8% para los sectores proximal, media y distal respectivamente. Con el objeto de minimizar las variaciones interobservador todos los animales se analizaron por el mismo operador.

Análisis estadístico

Los datos se expresaron como media ± error standard de la media (X ± ES). La diferencia entre los grupos se evaluó por ANOVA utilizando el paquete estadístico StatviewTM (Macintosh) con un 95% de nivel de significancia.

Resultados

Al comienzo de la experiencia todos los grupos tenían el mismo peso corporal promedio (220 ± 2 g) y durante la misma aumentaron de peso9. Cabe destacar que el grupo OVX+T4 fue el que presentó el menor aumento de peso promedio.
La Tabla 1 muestra la DMO inicial y final del esqueleto total, fémur y columna L2-L5 mientras que la Tabla 2 muestra la DMO inicial y final de la tibia total y la de sus distintos segmentos para los cinco grupos estudiados.
Al final del estudio, el grupo de ratas OVX+Vh presentó una DMO significativamente menor que la del grupo SHAM, en la tibia total (p < 0.01) pero no en fémur ni columna lumbar (Tablas 1 y 2). Por otra parte, la DMO de la tibia media fue similar en ambos grupos mientras que un valor más bajo se observó en la parte distal (225 ± 4 vs 241 ± 10 mg/cm2, pns) y proximal del grupo OVX+Vh, alcanzando sólo en este último sector, una diferencia estadísticamente significativa (p < 0.003) (Tabla 2).
Cuando el grupo OVX+Vh se comparó con el grupo OVX+T4, el primer grupo presentó una DMO signi-ficativamente menor a nivel de la tibia total (p < 0.02), fémur ( p < 0.006) y columna lumbar (p < 0.006) (Tablas 1 y 2). Además los valores de DMO en el grupo OVX+T4 fueron menores en todos los sectores analizados de la tibia, pero alcanzó un nivel estadísticamente significativo sólo en la parte media (p < 0.004) (Tabla 2).
El grupo OVX+Olpa presentó una DMO mayor que el grupo OVX+Vh a nivel del fémur (p < 0.002), de la columna lumbar (p < 0.03), de la tibia total (p < 0.001) y de la tibia proximal (p < 0.001) (Tablas 1 y 2). Sorprenden-temente, el grupo OVX+Olpa presentó una DMO mayor que el grupo SHAM, a nivel de la tibia total y proximal (p < 0.05 y p < 0.001, respectivamente) (Tabla 2).
El grupo OVX+T4+Olpa presentó una DMO sig-nificativamente mayor que el grupo OVX+T4 en todas las regiones analizadas: fémur (p < 0.001), columna lumbar (p < 0.001) y tibia total (p < 0.001). Un resultado similar fue encontrado en la DMO a nivel de la tibia proximal (p < 0.001). Es importante puntualizar que la DMO en el grupo OVX+T4+Olpa alcanzó niveles significativamente mayores que los observados en el grupo SHAM a nivel de la columna lumbar, tibia total y proximal (p < 0.01 para todas ellas) (Tabla 1 y 2).

Discusión

En los primeros estadíos de la depleción estrogénica por una menopausia artificial19, 20 o natural21, 22, se acelera la pérdida de hueso por un incremento en el remodelamiento óseo, donde la resorción excede a la formación. Previamente encontramos que las ratas OVX+Vh tenían una DMO del esqueleto total signi-ficativamente menor que las ratas SHAM (Tabla 1)9. El presente trabajo muestra que aunque la DMO del fémur y de la columna lumbar del grupo OVX+Vh fue menor que en las SHAM, sólo en la tibia alcanzó una diferencia estadísticamente significativa. Estudios histomorfomé-tricos previos en ratas OVX mostraron una osteopenia más pronunciada en la tibia, especialmente a nivel proximal23 comparada con las vértebras lumbares24. Además, en el presente estudio, las subáreas de la tibia fueron afectadas diferentemente por la OVX; mientras que la DMO de los segmentos proximal y distal (ricos en hueso trabecular) fueron significativamente menores que la del grupo SHAM, la tibia media (predominantemente hueso cortical) no mostró cambios significativos. En concordancia, Wronski et al25 observaron que las ratas OVX perdían hueso trabecular rápidamente luego de la depleción estrogénica. Asimismo, estudios clínicos sugieren que en las etapas iniciales de la menopausia existiría una mayor sensibilidad del hueso trabecular a la deficiencia estrogénica26. Las razones de por qué el hueso cortical es aparentemente resistente a perder masa ósea luego de la OVX, así como por qué el hueso trabecular de las vértebras no sería tan sensible a la pérdida como el de las metáfisis de los huesos largos, no está clara. Wronski et al27 sugieren que los cambios osteopénicos a nivel de la tibia proximal se incrementan debido a la alta velocidad basal de remodelamiento óseo que tiene lugar en dicha región.
La pérdida de hueso asociada a las hormonas tiroideas tiene lugar por un incremento en el remodela-miento óseo donde la resorción es mayor que la formación ósea28. Estudios en humanos sugieren que las hormonas tiroideas inducirían una pérdida de hueso axial y apendicular en mujeres postmenopáusicas26 y que su impacto sería mayor que en las premenopáusicas29. Previamente publicamos que la ovariectomía disminuía la DMO del esqueleto total y que el tratamiento con T4, en la dosis utilizada, no producía una disminución mayor9. Sin embargo, los cambios en la masa ósea no ocurren por igual en todo el esqueleto. El hueso trabecular, aproximadamente 20% del esqueleto, contribuye con un 80% al remodelamiento óseo; mientras que el hueso cortical, 80% del esqueleto sólo contribuye con un 20%. si bien la rata no presenta el sistema de canales haversianos, se acepta que igualmente poseen ciclos de remodela-miento18 y que el modelo de pérdida ósea es similar al del humano. En el presente estudio al analizar las diferentes áreas del esqueleto, tanto el hueso cortical como el trabecular se ven afectados por el tratamiento con T4. Así, la administración de T4 a ratas OVX afectó significativamente la columna lumbar (30-60% de hueso trabecular), el fémur y la tibia total (20-40% de hueso trabecular) simulando su acción en humanos. Es importante señalar que además el sector medio de la tibia (predominantemente cortical) presentó una disminución significativa en la DMO. Este hecho confirma hallazgos radiológicos previos en humanos30 y que sumado a que no existió diferencia a nivel de la tibia media entre los grupos SHAM y OVX+Vh, sugeriría que en condiciones de deficiencia estrogénica el hueso cortical sería más sensible que el trabecular al tratamiento con dosis suprafisiológicas de T4. Además, el gran incremento en el remodelamiento óseo que ocurre durante las 5 primeras semanas posteriores a la OVX enmascararía los efectos de la T4 a nivel de un sitio metabólicamente activo como la tibia proximal, ya que, a dicho nivel no existió diferencias estadísticamente significativas entre las ratas OVX+Vh y OVX+T4. Estos resultados contrastan con dos estudios previos en ratas OVX tratadas con T4. En uno de ellos no disminuyó la masa femoral31 y en el otro no disminuyó ni la del fémur ni la del hueso vertebral32. En ratas macho orquidectomizadas tratadas con T4 los resultados también resultaron conflictivos. Ongphiphe-dhanakul et al33 sólo encontraron una disminución en la DMO femoral; Rosen et al.34 en fémur y columna y finalmente Balena et al.27 observaron una disminución significativa en la tibia y columna con T4. La razón de estas discrepancias se deberían a varios factores como el diseño experimental, la dosis de hormona tiroidea usada, la duración de la experiencia, el sexo y/o edad de los animales utilizados.
Previamente encontramos que el Olpa prevenía la pérdida ósea en el esqueleto total de ratas OVX tratadas o no con T49. Además, la DMO del esqueleto total fue significativamente mayor en las ratas OVX+T4+Olpa que en los controles9. En concordancia con ello, en el presente trabajo la DMO en el grupo OVX+T4+Olpa fue significativamente mayor que en ratas SHAM a nivel de la columna, de la tibia total y proximal y en el grupo OVX+Olpa, solamente a nivel de la tibia total y proximal. Una posible explicación para estos hallazgos sería que la columna lumbar y la metáfisis de la tibia proximal son ricas en hueso trabecular, metabólicamente más activo que el hueso cortical. El tratamiento con Olpa bloquearía la resorción ósea, mientras que la formación continúa rellenando los sitios de remodelamiento existentes35. Como resultado de ello, al final del período experimental, se obtendría un balance positivo y por lo tanto una DMO mayor que en el grupo SHAM, especialmente en los sitios metabólicamente más activos que como mencionamos previamente son los que contienen hueso trabecular.
En conclusión, el presente estudio sugiere que las dosis suprafisiológicas de hormona tiroidea afecta tanto el hueso cortical como el trabecular. Sin embargo, en un estado de deficiencia estrogénica, el hueso cortical sería el más sensible. El Olpa prevendría tanto la pérdida ósea axial como periférica del hueso inducida por un exceso de hormonas tiroideas. Si bien son necesarios estudios adicionales, estos resultados facilitarían la terapia en pacientes que requieren dosis supresivas de TSH, para prevenir la pérdida ósea por exceso de hormonas tiroideas.

Agradecimiento: Los autores agradecen a Cristina Arakelian y María del Carmen Degrandi por su asistencia técnica. Este trabajo fue en parte subsidiado por la Fundación Argentina de Osteología y por un PID del CONICET.

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TABLA 1.– BMD (media ± ES) expresado en mg/cm2 del esqueleto total, fémur y columna lumbar (L2-L5).

Grupo Esqueleto Fémur L2-L5
total

Valor inicial 249 ± 1 265 ± 7 222 ± 4
Valores al final de la
experiencia
SHAM+Vh 273 ± 3 309 ± 11 258 ± 6
OVX+Vh 264 ± 3 a 285 ± 7 245 ± 5
OVX+T4 260 ± 2 a 256 ± 6 a, b 221 ± 5 a, b
OVX+Olpa 277 ± 2 b, c, d 322 ± 4 b, c 262 ± 5 b, c, d
OVX+T4+Olpa 319 ± 13 a, b, c 320 ± 11 b, c 292 ± 12 a, b, c

a: p < 0.05 comparado con SHAM
b: p < 0.05 comparado con OVX+Vh
c: p < 0.05 comparado con OVX+T4
d: p < 0.05 comparado con OVX+T4+Olpa
TABLA 2.– BMD (media ± ES) expresado en mg/cm2 de la tibia total y sus diferentes segmentos

Grupo Total Distal Media Proximal

Valor inicial 237 ± 3 213 ± 8 208 ± 5 247 ± 6
Valores al final de la
experiencia
SHAM+Vh 255 ± 6 241 ± 10 215 ± 7 299 ± 5
OVX+Vh 235 ± 3 a 225 ± 4 216 ± 6 257 ± 8 a
OVX+T4 220 ± 4 a, b 216 ± 6 a 198 ± 7 a, b 244 ± 9
OVX+Olpa 272 ± 3 a, b, c 229 ± 4 214 ± 6 334 ± 4 a, b, c
OVX+T4+Olpa 294 ± 16 a, b, c 234 ± 7 220 ± 6 359 ± 20 a, b, c

a: p < 0.05 comparado con SHAM
b: p < 0.05 comparado con OVX+Vh
c: p < 0.05 comparado con OVX+T4
d: p < 0.05 comparado con OVX+T4+Olpa