Christiane Dosne Pasqualini

Instituto de Investigaciones Hematológicas, Academia Nacional de Medicina, Buenos Aires

Key words: shock, stress, hemorrhagic shock, ascorbic acid

Resumen

El concepto de shock y su estrecha relación con el de stress surgió a partir de los trabajos de Hans Selye iniciados en 1936 en la Universidad de McGill en Montreal, con quien colaboré entre 1939 y 1942. Se demostró que el síndrome general de adaptación se inicia con la reacción de alarma, compuesta por una etapa de shock y una de contra-shock, seguida de la etapa de resistencia y finalmente de la de agotamiento. Mi tesis doctoral concluía que el shock se debía a una insuficiencia suprarrenal aguda postulándose que procesos metabólicos activos hacían desaparecer compuestos esenciales para la sobrevida. Mi interés en la relación del shock con los hidratos de carbono me llevó en 1942 a trabajar con Bernardo Houssay en el Instituto de Fisiología de la Universidad de Buenos Aires y luego en 1944 con C.N.H. Long en la Universidad de Yale. Allí desarrollé un método para inducir el shock hemorrágico en el cobayo con una letalidad del 94%; llamativamente, con la administración de 200 mg de ácido ascórbico se prevenía la muerte. Al trasladarme definitivamente a Buenos Aires, estos resultados se confirmaron y además se consiguió un 40% de sobrevida con cortisona mientras que la desoxicorticosterona carecía de efecto. En aquel entonces no tuvimos explicación para la muerte por shock hemorrágico, pero hoy, medio siglo más tarde, de este Simposio debería surgir el mecanismo involucrado.

Abstract

Shock revisited. The concept of shock and its close relationship with that of stress dates back to the experiments of Hans Selye initiated in 1936 at McGill University in Montreal, with whom I collaborated between 1939 and 1942. It was demonstrated that the General Adaptation Syndrome begins with an Alarm Reaction, which consists of a Stage of Shock and one of Counter-Shock, followed by a Stage of Adaptation and finally a Stage of Exhaustion. My Ph.D. thesis concluded that shock was due to an adrenal insufficiency postulating that active metabolic processes drain the body of certain essential compounds the lack of which causes shock. My interest in the role of the glucose metabolism in shock led me to work with Bernardo Houssay in 1942 at the Institute of Physiology of the University of Buenos Aires and in 1944 with C.N.H. Long at Yale University. There I developed a method for the induction of hemorrhagic shock in the guinea pig with 94% lethality; curiously, the administration of 200 mg of ascorbic acid prevented death. Upon my return to Buenos Aires, these results were confirmed and moreover, it was demonstrated that the administration of cortisone led to 40% survival of the animals while desoxycorticosterone had no effect. At the time, no explanation was available but to-day, half a centry later, this Symposium should be able to explain the mechanisms leading to death by hemorrhagic shock.

Dirección postal: Dra. Christiane Dosne Pasqualini, Academia Nacional de Buenos Aires, Las Heras 3092, 1425 Buenos Aires, Argentina
Fax: 54-1-806-6638, E-mail: chdosne@hotmail.com

Este Simposio sobre Shock surgió de un E-mail que me mandó Alejandro Mayer el 3 de julio de 1997. Alejandro trabajó en mi laboratorio durante 9 años para luego radicarse en EE.UU. donde hoy se desempeña como Prof. de Farmacología en Midwestern University en Chicago. Me comentaba que volvía de una reunión de Shock donde con los brasileros se había discutido la posibilidad de crear una Sociedad Latinoamericana de Shock por lo cual me pedía ayuda para nuclear a los investigadores argentinos interesados en el tema. Después de un abundante número de idas y vueltas por E-mail se concretó la fecha y con el Dr. Andrés O.M. Stoppani organizamos este Simposio.
Entre los expositores extranjeros, tenemos la suerte de contar con el Dr. Mohammed Sayeed, de la Universidad de Loyola en Chicago, actual Presidente de American Shock Society; con los Dres. Mauricio da Silva y Luiz Poli de Figueiredo del Instituto de Cardiología de São Paulo, pasado y actual Presidente de Brazilian Shock Society; con el Dr. Homero Rubbo del Departamento de Bioquímica de la Universidad de la República del Uruguay, y last but certainly not least con el Dr. Salvador Moncada de University College London. Tenemos como colaboradores nacionales a los Dres. Juan J. Poderoso, Alberto Boveris, Carlos G. Del Bosco y Andrés O.M. Stoppani.

Lo antedicho es historia reciente con visión de futuro pero lo que me interesa especialmente es volver al pasado para relatar como surgió el concepto de Shock y su estrecha relación con el de Stress, y el papel que me tocó desempeñar en esta historia en el inicio de mi carrera hace algo más de 50 años.
Para ir al origen, uno podría remontarse hasta los experimentos de Claude Bernard quien estableció hace algo más de cien años que para el mantenimiento de la vida debía conservarse la constancia del medio interno a pesar de los cambios en el medio ambiente. Medio siglo más tarde, Walter Cannon denominó homeostasis al mantenimiento de esa constancia, basada en lo que llamaba la «sabiduría del organismo»; asignó un papel importante a la adrenalina y al sistema nervioso autónomo, para mantener la constancia del medio interno en diversos estados de emergencia resultantes de excitación nerviosa, esfuerzos musculares, etc.
Pero fue Hans Selye quien integró estas observaciones en el síndrome general de adaptación y acuñó el término stress.
Los trabajos de Selye se iniciaron –como tantas otras investigaciones trascendentales– en un punto relativamente alejado del cauce que tomaron después, y derivaron de un aparente fracaso. En 1936, trabajando entonces en la Universidad de McGill en Montreal, hacía experimentos en procura de la caracterización de las hormonas ováricas, utilizando diversos extractos impuros. Fracasó en la búsqueda de la hormona, pero realizó en cambio «una comprobación original que nunca había sido vista y apreciada en toda su trascendencia» (esto es la definición de un descubrimiento). Observó que los extractos ováricos inyectados en ratas producían sistemáticamente una misma reacción en diversos órganos, la cual podía ser reproducida por otros agentes enteramente distintos. Esta reacción no específica provenía en realidad de las impurezas que contenían los extractos1.
Seguidamente, Selye demostró que esta reacción estereotipada constituye la respuesta del organismo a la acción inespecífica común a todos los agentes nocivos. Observó que esta reacción incluye una serie de cambios bien definidos entre los cuales, los inicialmente puestos en evidencia fueron el agrandamiento de la corteza suprarrenal, con signos histológicos de hiperac-tividad, e involución del timo.
Selye enfatizó que esta reacción constituia un llamado a las armas (call to arms) de las fuerzas defensivas del organismo, y acuño el término reacción de alarma que tanta trascendencia debía adquirir en poco tiempo.
Investigaciones ulteriores demostraron que la reacción de alarma está compuesta de una primera etapa de shock seguida de una de contra-shock. Surgen luego un conjunto de cambios más complejos y prolongados integrados con una etapa de resistencia y otra de agotamiento al conjunto de los cuales Selye le dio el nombre de síndrome general de adaptación.
Muy pronto, Selye acuñó el término stress para el conjunto de reacciones del organismo frente a cualquier agente nocivo. Selye era un hombre muy carismático que dominaba siete idiomas por medio de los cuales rápidamente globalizó el concepto de stress. Curiosamente, mucho más tarde, en su autobiografía, The stress of my life2 Selye mencionó que en realidad mejor término hubiera sido strain y que la elección de stress se había debido a su limitado dominio del inglés en aquel entonces.
El análisis experimental del cual surgieron estos conceptos fue cuidadosamente realizado por Selye y sus colaboradores de la siguiente manera: primero comprobó que los animales adrenalectomizados sometidos a un stress no reaccionaban con la característica involución del tejido linfático a menos que fueran tratados con corticoides. De esta manera se estableció que los corticoides despiertan una reacción defensiva (reacción de alarma) ante la acción inespecífica de los estímulos mas diversos (inducción de shock) y son los responsables del consiguiente contra-shock y luego de la etapa de adaptación; frente a un stress demasiado intenso se desemboca en la etapa de agotamiento que lleva a la muerte3.
Selye profundizó el síndrome general de adaptación en muchas de sus publicaciones4, 5. Fue introducido en nuestro medio por Pasqualini quien había trabajado con él en 1944, en su libro Stress, con especial enfoque en las enfermedades de adaptación6, 7.
Personalmente, llegué al laboratorio de Selye en 1939 y colaboré activamente en todos los experimentos en ratas relacionados con el papel de los corticoides en la reacción de alarma y especialmente en relación con el metabolismo de los hidratos de carbono. En mi primer trabajo, demostramos que los corticoides actuaban como estabilizadores de la glucemia ya que corregían tanto la hipoglucemia inducida por insulina como la hiperglucemia provocada por adrenalina8. Después de una hepatec-tomía parcial, los corticoides eran capaces de revertir la hipoglucemia resultante pero no así frente a una hepatectomía total, lo que demostraba que el efecto era indirecto9. Empleando un modelo de shock quirúrgico en ratas, traumatizando los intestinos, pudimos demostrar el efecto beneficioso de las primeras muestras de corticosterona soluble en agua gentilmente provistas por Kendall de la Mayo Clinic10; estos extractos también corregían la hipoglucemia inducida por la adrenalectomía mientras que la desoxicorticosterona nunca tenía efecto beneficioso11.
En mi tesis de doctorado12 en 1942 concluía que el shock (se hablaba más de shock que de stress en aquel entonces) se debía a una insuficiencia suprarrenal aguda, postulándose que procesos metabólicos activos hacían desaparecer del organismo compuestos esenciales cuya ausencia causaba el shock («active metabolic processes drain the body of certain essential compounds, the lack of which causes shock»).
Mi interés en el metabolismo de hidratos de carbono y su relación con la suprarrenal en el síndrome general de adaptación fue la razón por la cual solicité una Beca (Canadian Federation of University Women Traveling Fellowship) para trabajar con el Dr. Houssay buscando profundizar una relación con la hipótesis. Obtuve la Beca y en 1942 llegué a Buenos Aires para trabajar con Houssay en el Instituto de Fisiología de la Facultad de Medicina de la Universidad de Buenos Aires. Durante ese año pudimos demostrar que la diabetes hipofisaria podía obtenerse en ausencia de suprarrenales, confirmando que esta glándula no tenía el papel preponderante que le adjudicaba Long 13, 14. Además, estudiamos la cantidad de glucosa necesaria para mantener la glucemia después de la evisceración en perros normales, hipofisoprivos, diabéticos y tratados con tiroides. Esto era un tema controvertido en la literatura de la época porque Soskin15 sostenía que los animales hipofisoprivos consumían menos glucosa. A pesar de la dispersión de los datos –y del estado calamitoso de los perros, un verdadero estado de shock– se pudo concluir que similarmente en los cuatro grupos se requerían 150-200 mg/kg/h de glucosa para mantener el nivel inicial de glucemia16.
Al volver al hemisferio norte, obtuve una Beca para trabajar con C.N.H. Long en Yale University. Allí desarrollé un modelo experimental para inducir el shock hemorrágico eligiendo al cobayo por ser el único animal que al igual que el hombre no sintetiza la vitamina C. Se introducía una cánula en la carótida de cobayos machos heparinizándolos. Luego se los suspendía utilizando un soporte especial, al cual se los sujetaba por medio de un trozo de género, con orificios para las patas, que rodeaba toda la extensión del cuerpo, en posición normal sin comprimirlos. Después de suspendidos, los animales conservaban amplia libertad de movimiento.
La extracción de sangre se hacía reemplazando la varilla de vidrio que obstruía el catéter en carótida por una jeringa de 20 cm3. Se dejaba fluir la sangre libremente hasta su detención espontánea. Al cabo de unos minutos el animal entraba en gran agitación y luego en depresión, a la cual seguía el coma y la muerte si no era tratado oportunamente. Cuando se presentaban los signos de colapso cardio-respiratorio con boqueo y desaparición del reflejo corneano, se restituía el 25% de la sangre extraída, con lo cual los animales se reponían durante un breve plazo. Al repetirse el colapso, se completaba la transfusión con el resto de la sangre. En los cobayos sangrados al máximo de este modo, y con la totalidad de su sangre restituida después de mantener la hipotensión hemorrágica el mayor tiempo posible, se producía un 94% de mortalidad. La cantidad de sangre perdida correspondía a un promedio de 4.8% del peso corporal y el período de hipotensión era de aproximadamente 40 minutos17, 18. Llamativamente la administración de 200 mg de ácido ascórbico por vía intraperitoneal o 100 mg por vía arterial (en la jeringa) 15 minutos antes de iniciar la hemorragia, reducía la mortalidad al 6% con sobrevida normal del 94% de los animales. En ambos grupos de animales, tratados y controles, el curso de la hemorragia, su volumen y la duración del período de hipotensión eran idénticos19, 20.
Con estos experimentos a medio completar interrumpí mi Beca para casarme. Al poco tiempo de regresar a Buenos Aires en 1945, proseguí con estas investigaciones en el Laboratorio de Fisiología Experimental Aplicada al Ejército del Hospital Militar Central en la que se denominó Sección Shock, que yo misma había montado. Confirmé el efecto beneficioso de la vitamina C y demostré que la cortisona por vía intraperitoneal permitía obtener un 40% de sobrevida en este modelo, mientras que la desoxicorticosterona no tenía efecto ninguno21, 22.
Estos resultados tuvieron mucha repercusión y fueron trasladados a la prevención del shock quirúrgico en los ambientes de guerra con la aplicación profiláctica de vitamina C23, 24. En aquel entonces no tuvimos explicación para justificar el efecto tan beneficioso del ácido ascórbico y sólo se postuló que actuaba «facilitando la síntesis de corticoides fundamentales para el mantenimiento de una adaptación adecuada a la emergencia del shock». Eran los tiempos del nacimiento de los corticoides y las adrenales «estaban de moda» y se prestaban para las interpretaciones más diversas.
Pasaron más de 50 años y hoy al saber tanto más de «shock» en todas sus facetas, se deben poder interpretar estos resultados a la luz de la moda de turno, es decir, del desequilibrio entre el oxígeno y el óxido nítrico, que es justamente el tema de este Simposio.

Bibliografía

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