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TRATAMIENTO CON DIGOXINA
DIGOXINA: ¿TRATAMIENTO CONTINUO O DISCONTINUO?
CESAR A. GNOCCHI, OCTAVIO
MAZZOCCHI, CLAUDIO YARYOUR, MARINA C. KHOURY, MARIA E. NOEL, ANDRES
TORN, JORGE A. RISSO
5ta Cátedra de Medicina
Interna, Hospital de Clínicas José de San Martín, Facultad de
Medicina, Universidad de Buenos Aires
Key words: digoxin, congestive heart failure, digital
intoxication
Resumen
En
nuestro país los pacientes con insuficiencia cardíaca (IC) que
reciben tratamiento crónico con digoxina, habitualmente lo suspenden
dos días consecutivos a la semana por indicación médica.
Probablemente el objetivo sea disminuir la toxicidad digitálica.
Conociendo la farmacocinética de la droga, esta suspensión
reduciría su concentración plasmática alrededor del 40 al 50%,
quedando debajo de los niveles considerados terapéuticos (0.8 µg/l a
2 µg/l). Los objetivos del trabajo fueron: 1) analizar la
disminución de los niveles plasmáticos de digoxina luego de
interrumpir la droga durante dos días consecutivos 2) comparar las
concentraciones plasmáticas de digoxina entre pacientes que reciben
la droga en forma continua y aquellos que realizan tratamiento
discontinuo. Se efectuó un ensayo clínico randomizado, con ciego
simple. Se incluyeron 36 pacientes con insuficiencia cardíaca por
disfunción sistólica con ritmo sinusal o fibrilación auricular. El
grupo 1 (19 pacientes) recibió tratamiento continuo y el grupo 2 (17
pacientes) tratamiento discontinuo de lunes a viernes. En el grupo
continuo los valores del lunes (1.06 ± 0.55 µg/l) no mostraron
diferencias estadísticamente significativas con los del viernes (1.1
± 0.57 µg/l). En el grupo discontinuo los niveles del lunes (0.611
± 0.396 µg/l) disminuyeron significativamente con la suspensión de
la droga con respecto a los del viernes (1.04 ± 0.58 µg/l) siendo la
p = 0.000002. Se concluye que el régimen con suspensión semanal
durante dos días consecutivos disminuye significativamente los
niveles séricos de digoxina a concentraciones consideradas
subterapéuticas. El régimen de tratamiento continuo demostró que
mantiene la digoxinemia constante y en rango útil. Ajustando la dosis
de digoxina según el clearance de creatinina los niveles séricos
promedio de la droga son adecuados (alrededor de 1 µg/l). Estos
resultados sugieren que la intoxicación digitálica se podría
prevenir ajustando la dosis diaria de la droga de acuerdo a la
función renal del paciente, más que interrumpiendo el tratamiento
como es habitual en nuestro país.
Abstract
Digoxin:
continuous or discontinuous treatment? In our country, patients with
congestive heart failure who are treated chronically with digoxin are
usually advised by their physicians to stop taking the medication two
days a week. This is probably aimed at decreasing digitalis toxicity.
Based on digoxin pharmacokinetics we assumed that the drug plasmatic
level should diminish by 40 to 50%, below the therapeutic
concentration of 0.8 to 2 µg/l, after two days of suspension. The
objectives of this study were: a) to analize the reduction of the
plasmatic concentration of digoxin after a two day interruption of
treatment, b) to compare the plasmatic levels of the drug between
patients who receive continuous and discontinuous treatment. A
prospective, randomized and simple blind trial was designed. A total
of 36 patients with congestive heart failure and systolic dysfunction
with atrial fibrillation or sinus rythm were included. Group 1 (19
patients) received continuous treatment and Group 2 (17 patients) took
the drug from Monday to Friday. In the continuous treatment group
there was no significant difference between the Monday (1.06 ± 0.55
µg/l) and the Friday (1.1 ± 0.57 µg/l) digoxin concentrations. In
the discontinuous treatment group the Monday digoxin concentration
(0.611 ± 0.396 µg/l) was lower than the Friday one (1.04 ± 0.58
µg/l). The difference was statistically significant with a p =
0.000002. In conclusion, the two days a week suspension schedule
reduces the plasmatic concentration of digoxin to subtherapeutic
levels while the continuous regime maintains stable concentrations
within the therapeutic range. Adjusting the dose to the creatinin
clearance, average concentrations of 1 µg/l are obtained. These
results suggest that digitalis intoxication could be prevented by
adjusting the dose according to renal function rather than
interrupting the treatment as it is usually done in our country.
Dirección postal: Dr. César A. Gnocchi, Departamento de
Medicina, Hospital de Clínicas José de San Martín, Av. Córdoba
2351, 1120, Buenos Aires, Argentina.
Fax: 54-1-963-7260
Recibido: 9-II-1998 Aceptado: 20-V-1998
La digoxina está indicada en el tratamiento de pacientes con
insuficiencia cardíaca congestiva por disfunción sistólica y
fibrilación auricular1 - 2. Su uso también se recomienda en la
insuficiencia cardíaca (IC) debida a disfunción sistólica sin
respuesta a inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina
(ECA) asociados a diuréticos1. Otros estudios demuestran su
efectividad en enfermos con disfunción sistólica del ventrículo
izquierdo sintomática y ritmo sinusal aunque este concepto es tema de
controversia3 - 10. A pesar de que parece ser más efectiva en IC
moderada a severa11, nuevos trabajos muestran su utilidad en estados
leves impidiendo su progresión12, 13.
Pacientes medicados crónicamente con digoxina y diuréticos asociados
(RADIANCE)8 o no (PROVED)9 con inhibidores de la ECA, deterioran su
clase funcional, aumentan las internaciones y tienen mayor número de
descompensaciones cardíacas cuando la suspenden. No ha demostrado
eficacia en la disfunción sistólica sin IC1.
El estudio del Digitalis Investigations Group (DIG) investigó el
efecto de la digoxina sobre la mortalidad y la hospitalización, en
más de 7.500 pacientes seguidos durante tres años con IC y ritmo
sinusal. Los resultados indican que la digoxina no reduce la
mortalidad global en pacientes con IC que reciben diuréticos e
inhibidores de la ECA. Los efectos beneficiosos son la disminución
del número de internaciones y probablemente también el número de
muertes por insuficiencia cardíaca progresiva14. La digoxina
administrada por vía oral tiene una biodisponibilidad del 65% y su
vida media es de aproximadamente 36-48 horas. La principal vía de
eliminación es renal, con un metabolismo hepático limitado. La
situación de equilibrio se alcanza a la semana (4-5 vidas medias) en
pacientes con función renal normal y en 2 a 3 semanas en aquellos que
tienen insuficiencia renal15, 16. En nuestro país, en España
también17, los pacientes que reciben tratamiento crónico con
digoxina, habitualmente suspenden el mismo durante dos días
consecutivos a la semana por indicación médica. No hemos encontrado
referencia bibliográfica alguna sobre esta posología. Probablemente
el objetivo de este esquema terapéutico sea disminuir los riesgos de
intoxicación digitálica que continúa siendo una complicación seria
y potencialmente fatal. Conociendo la farmacocinética de la droga,
esta suspensión disminuiría su concentración plasmática
aproximadamente entre un 40 a 50% quedando debajo del rango
considerado terapéutico (0.8-2 µg/l)15, 16. La dosis de digoxina
debe ser individualizada para cada paciente teniendo en cuenta su
filtrado glomerular, ya que aproximadamente entre el 50% y el 75% de
la droga se excreta por el riñón sin cambios metabólicos. Las
condiciones que predisponen a la intoxicación como hipocalemia,
hipercalcemia, hipomagnesemia y acidosis deben corregirse y el uso
concomitante de otras drogas que modifiquen su concentración sérica
debe conocerse. El uso diario de digoxina sin interrupción,
dosificándola de acuerdo a la función renal del paciente, la
mantendría dentro del nivel terapéutico sin mayores efectos
adversos14, 18.
Los objetivos del presente trabajo fueron: 1) analizar la disminución
de los niveles plasmáticos de digoxina luego de interrumpir la droga
durante dos días consecutivos y 2) comparar las concentraciones
plasmáticas de digoxina entre pacientes que reciben la droga en forma
continua y aquellos que realizan tratamiento discontinuo. Para ello se
realizó un ensayo clínico randomizado con ciego simple.
Materiales y métodos
Se incluyeron pacientes mayores de 16 años con insuficiencia
cardíaca internados en la 5ta. Cátedra de Medicina Interna del
Hospital de Clínicas entre el 1 de septiembre de 1995 y el 1 de
septiembre de 1997. Todos presentaban miocardiopatía dilatada con
disfunción sistólica ventricular izquierda. El ritmo era sinusal o
fibrilación auricular. Se excluyeron pacientes con: a) antecedentes
de reacciones alérgicas a digoxina, b) imposibilitados de recibir
medicación por vía oral, c) gastroparesia, d) síndrome de
malaabsorción, e) patología tiroidea, f) medicados con alguna de las
siguientes drogas: colestiramina, antiácidos, salvado, neomicina,
sulfazalacina, difenilhidantoína, propafenona, eritromicina,
tetraciclinas, quinidina, amiodarona, diltiazén, verapamilo,
indometacina, triamtirene, captopril y metoclopramida, g) alteraciones
mentales que le impedían dar consentimiento, h) embarazadas, i)
insuficiencia renal aguda durante el tratamiento.
Ingresaron en total 37 pacientes. El grupo 1 recibió tratamiento
continuo y el grupo 2 tratamiento discontinuo. Un paciente del grupo 1
fue eliminado por falta de seguimiento.
La muestra fue consecutiva. El tamaño calculado para una diferencia
esperada en los niveles de digoxina del 50% entre ambos grupos, con a
de 0.05 y b de 0.20 fue de 15 pacientes por grupo. La asignación a
ambos grupos de tratamiento fue al azar realizando sorteos con sobres
cerrados. Todos los pacientes incluidos en el trabajo dieron
consentimiento informado. Se solicitó autorización al comité de
ética del Hospital y fue otorgada.
Se analizaron los datos de 19 pacientes del grupo 1 (continuo) y 17
pacientes del grupo 2 (discontinuo). Los criterios para establecer el
diagnóstico de IC fueron basados en la presencia de síntomas
(limitación de la actividad física, fatiga y disnea u ortopnea),
signos (edemas, ingurgitación yugular, estertores crepitantes y/o
presencia de tercer ruido cardíaco con ritmo de galope) o evidencia
radiológica de congestión pulmonar.
Se utilizó la clasificación funcional de la New York Heart
Associaton (NYHA). Todos los pacientes tenían ecocardiogra-ma
bidimensional con función sistólica deprimida. Se midió el
diámetro diastólico del ventrículo izquierdo (DDVI). Se calculó la
fracción de acortamiento (FAc).
Las características clínicas de ambos grupos se presentan en la
Tabla 1.
Una vez identificado cada paciente con criterios como para ingresar a
la muestra, se completaba en forma manual una ficha con los siguientes
datos: edad, sexo, DDVI, FAc, etiología de la miocardiopatía
dilatada, ritmo cardíaco, potasemia y creatinina plasmática. El
clearance de creatinina se calculó por la fórmula normatizada:
En mujeres se multiplicó por 0.85. Posteriormente se realizaba el
sorteo y comenzaba tratamiento con digoxina. La droga fue administrada
por vía oral en forma de comprimidos de 0.25 mg en una única toma a
la mañana. La dosis se calculó de acuerdo al clearance de digoxina.
Clearance de digoxina: 1.02 x clearance de creatinina + 57 ml/min.
En IC severa con clase funcional IV el cálculo fue:
Clearance de digoxina: 0.88 x clearance de creatinina + 23 ml/min.
Cl. D = clearance de digoxina; CPSS Avc = 1.5 ±g/dl; T = un día/F
= 0.6519. El grupo continuo recibió digoxina de lunes a domingo y el
discontinuo de lunes a viernes. La dosis administrada fue cercana a la
calculada, modificada según la posibilidad de dosificar los
comprimidos de 0.25 mg. Las digoxinemias se realizaron después de 20
días del ingreso al estudio una vez alcanzado el estado estable. Las
extracciones se efectuaron los días lunes y viernes previo a la dosis
matinal correspondiente. Las concentraciones de digoxina se informaron
en µg/l con el método de radioinmunoensayo (RIE) en el servicio de
toxicología del Hospital de Clínicas, en dicho servicio no
disponían de los datos clínicos del paciente.
Se consideró que los pacientes presentaban toxicidad a la digoxina
cuando se encontraban por lo menos uno de los siguientes criterios:
- Manifestaciones clínicas: anorexia, náuseas, vómitos.
- Manifestaciones electrocardiográficas (en registro estándar de 12
derivaciones): bigeminia ventricular, extrasístoles ventriculares
multifocales, taquicardia ventricular. Taquicardia de la unión
auriculo-ventricular (A-V) no paroxística. Bloqueo de salida y ritmo
de escape de la unión A-V. Taquicardia auricular paroxística con
bloqueo A-V. Bloqueo A-V de segundo grado Mobitz I. Disociación A-V.
Las manifestaciones clínicas y electrocardiográficas fueron
evaluadas diariamente por un médico clínico que no conocía los
datos obtenidos en la recolección de las demás variables. Ante la
sospecha de toxicidad clínica y/o electrocardiográfica se
determinó, potasemia, calcemia, magnesemia, pH arterial y
digoxinemia. Si aparecían síntomas clínicos con electrocardiograma
normal y digoxinemia en rango menor de 2 µg/l se continuaba con el
tratamiento.
Análisis estadístico: Los datos de las variables numéricas se
presentan como media ± desvío estándar. Las variables en escala
nominal se presentan como número absoluto de casos y porcentaje. Se
realizó comparación de medias de digoxinemia utilizando test de
Student para muestras relacionadas (intra-grupos) y para muestras
independientes (inter-grupos). Para la comparación de variables
clínicas y de laboratorio entre ambos grupos se utilizó test de
Student para muestras independientes si la escala era numérica y las
varianzas eran similares. Cuando las varianzas presentaron diferencias
significativas y en la variable clase funcional (escala ordinal) se
utilizó el test de Mann-Whitney (o de la suma de rangos de Wilcoxon).
Se realizó test de Chi cuadrado o prueba exacta de Fisher para
comparar variables medidas en escala nominal. En todos los casos se
utilizó un alfa = 0.05. Los intervalos de confianza (IC) se
calcularon para el 95%.
Resultados
En la Tabla 2 se presentan el clearance de creatinina, la potasemia
y las dosis calculadas y administradas en ambos grupos.
En la Tabla 3 se presentan los resultados de los niveles de
digoxinemia e intoxicación digitálica en ambos grupos.
En el grupo continuo (Fig. 1) los valores del lunes (1.06 ± 0.55
µg/l) no mostraron diferencias estadís-ticamente significativas con
los del viernes (1.1 ± 0.57 µg/l) siendo la p = 0.202 (t = 0.678).
En el grupo discontinuo (Fig. 2) los niveles del lunes (0.611 ± 0.936
µg/l) disminuyeron significativamente con la suspensión de la droga
con respecto a los del viernes (1.04 ± 0.58 µg/l) siendo la p =
0.000002 (t = 7.112).
La Fig. 3 muestra que las diferencias de concentraciones plasmáticas
de la droga (al restar los valores del lunes menos los de los
viernes), en el grupo continuo presentaron un valor promedio de -0.031
± 0.20 (IC = -0.219/+0.066), en tanto que en el grupo discontinuo la
diferencia presentó una media de -0.435 ± 0.252 (IC =
-0.565/-0.305).
Observamos dos casos de intoxicación digitálica. El primero fue un
paciente de 58 años, portador de IC clase funcional III con filtrado
glomerular de 39 ml/min (nefropatía diabética). La dosis de digoxina
que recibió fue la misma que la calculada: 0.25 mg/día, e ingresó
en el grupo 2. La toxicidad digitálica se manifestó por
extrasístoles ventriculares polimorfas frecuentes, sin síntomas
clínicos a los 8 días de comenzar el tratamiento. La potasemia,
calcemia, magnesemia y el pH sanguíneo arterial en ese momento fueron
normales. La suspensión de la droga normalizó el electrocardiograma.
Se reinició el tratamiento con la misma dosis (0.25 mg/día) estando
el paciente compensado desde el punto de vista cardíaco y no repitió
la intoxicación.
El otro caso fue una paciente de 81 años con IC clase funcional III,
con un filtrado glomerular de 20 ml/min que ingresó en el grupo 2. La
dosis calculada fue de 0.18 mg/día y recibió 0.25 mg/día. La
paciente tuvo manifestaciones clínicas (epigastralgias y vómitos) y
electrocardiográficas (extrasístoles ventriculares poli-morfas) de
intoxicación digitálica en la tercera semana del comienzo del
tratamiento. La concentración de potasio sérica fue de 3.5 mEq/l y
la digoxinemia de 3.2 µg/l. Con la suspensión de la digoxina
desaparecieron los síntomas y signos de toxicidad. Se redujo la dosis
a 0.125 mg/día y la paciente no repitió manifestaciones de
toxicidad.
Discusión
La digoxina se utiliza en el tratamiento de pacientes con IC
crónica secundaria a función ventricular sistólica disminuida con
fibrilación auricular o ritmo sinusal1, 10. La droga es inotrópica
positiva, cronotrópica negativa y tiene capacidad de modular los
factores neurohormonales que intervienen en la IC. Esta última
acción de la droga disminuye la actividad de la renina plasmática y
los niveles de norepinefrina, reduce el tono simpático y restaura la
sensibilidad de los barorreceptores20 , 23. Este efecto sería de
mayor importancia que el inotrópico positivo, y explicaría los
beneficios hemodinámicos y clínicos de la droga24. La causa mas
importante de toxicidad digitálica es la estrecha relación entre la
dosis terapéutica y la tóxica. Su incidencia ha disminuido en los
dos últimos decenios del 25% al 2%25. En el presente trabajo 2
pacientes se intoxicaron y pertenecían al grupo de tratamiento
discontinuo.
El dosaje rutinario de digoxina sérica no es necesario en el
tratamiento. Las únicas circunstancias en que sería útil su
conocimiento son: a) cuando la IC empeora a pesar del tratamiento, b)
si la función renal se deteriora, c) si se añaden otras medicaciones
que pueden alterar sus niveles, d) en algunos casos de toxicidad15,
26.
En el presente estudio se estudiaron los niveles de digoxinemia en
pacientes tratados con el régimen discontinuo de suspensión semanal,
comparándolos con los obtenidos en los que recibían tratamiento
continuo. En el grupo con tratamiento discontinuo la digoxinemia
descendió entre el viernes y el lunes el 43.5% (IC = 30.5-56.5%) y la
disminución fue estadísticamente significativa, corroborando la
hipótesis del presente estudio. Este descenso se correlaciona con los
datos farmacocinéticos de la droga que demuestran una disminución de
la concentración sérica del 50% después de 36 a 48 horas de
suspensión. Estos pacientes tienen oscilaciones semanales mientras
dura el tratamiento.
En el grupo con tratamiento continuo los niveles de digoxinemia se
mantuvieron constantes y la diferencia entre el viernes y el lunes no
fue significativa. En los dos grupos, adecuando la dosis de digoxina
según la función renal observamos que los niveles promedio de la
droga oscilaron alrededor de 1µg/l considerados útiles y con bajo
riesgo de toxicidad.
Si bien se han definido las indicaciones y la manera de dosificar la
digoxina individualmente, queda por establecer la dosis-respuesta.
Trabajos recientes destacan que la acción neurohormonal de la
digoxina se obtendría con menores dosis lo cual disminuiría las
posibilidades de intoxicación digitálica22, 27.
Se concluye que en el régimen con suspensión semanal durante dos
días consecutivos disminuyen significativamente los niveles séricos
de digoxina a concentraciones consideradas subterapéuticas. El
régimen de tratamiento continuo demostró que mantiene la digoxinemia
constante y en rango útil. Ajustando la dosis de digoxina según el
clearance de creatinina los niveles séricos promedio de la droga
fueron adecuados (alrededor de 1 µg/l).
Estos resultados sugieren que la intoxicación digitálica podría
prevenirse ajustando la dosis diaria de la droga de acuerdo a la
función renal del paciente, más que interrumpiendo el tratamiento
como es habitual en nuestro país.
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TABLA 1.– Características clínicas de los pacientes
Grupo Grupo Estadísticas
continuo discontinuo
19 pacientes 17 pacientes
Edad (años) 72.63 ± 6.71* 74.29 ± 13.05 p = 0.775
Sexo femenino 7 (36.8%) 8 (47.05%) p = 0.777
DDVI (mm) 58.53 ± 3.14* 59.12 ± 3.63 p = 0.665
Fr. Acorta-
miento % 23.89 ± 10.73* 21.57 ± 5.15 p = 0.438
Ritmo sinusal 14 (73.6%) 10 (58.8%) p = 0.555
Fibrilación
auricular 5 (26.3%) 7 (41.1%) p = 0.555
Etiología
Miocardiopatía
isquémica 15 13 p = 0.585
Miocardiopatía
dilatada 1 2
Otras 3 2
Clase funcional mediana = III mediana = III p = 0.488
I 2 (10.53%) 0
II 6 (31.58%) 6 (35.29%)
III 6 (31.58%) 7 (41.17%)
IV 5 (26.31%) 4 (23.53%)
* Los valores se expresan como media ± desvío estandar.
TABLA 2.– Clearance de creatinina plasmática, potasemia, dosis
calculada y dosis administrada
Grupo Grupo Estadísticas
continuo discontinuo
Cl. creatinina
(ml/m) 56.46 ± 28.46 49.26 ± 25.04* p = 0.429
Potasemia
(mEq/l) 3.97 ± 0.70 4.4 ± 0.65* p = 0.056
Dosis
calculada mg 0.241 ± 0.052 0.251 ± 0.057* p = 0.580
Dosis
recibida mg 0.240 ± 0.031 0.25 ± 0* p = 0.203
*Los valores se expresan como media ± desvío estandar
TABLA 3.– Niveles de digoxina sérica en grupo continuo y
discontinuo. Toxicidad digitálica.
Grupo Grupo Estadísticas*
continuo discontinuo
Digoxinemia
viernes 1.1 ± 0.517 1.04 ± 0.58# p = 0.773
Digoxinemia
lunes 1.06 ± 0.55 0.611 ± 0.39# p = 0.0078
Digoxinemia
< 0.8 µg/l 5 (26.31%) 10 (58.82%) p = 0.048
Intoxicación
digitálica – 2 (11.76%) p = 0.215
# Los valores se expresan como media ± desvío estandar
* Las comparaciones son inter-grupos
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