IGNACIO CASAS PARERA1, DANIELA FISCHMAN2, LEONARDO PAZ3, ESTELA LEHKUNIEC1, SALOMON MUCHNIK1

1Servicios de Neurología, 2Clínica Médica y 3Anatomía Patológica, Instituto de Investigaciones Médicas Alfredo Lanari, Facultad de Medicina, Universidad de Buenos Aires

Key words: neuropathy, sensitive paraneuropathy, Anti-Hu

Resumen

Comunicamos una paciente de 72 años de edad, que presentó inicialmente una neuropatía sensitiva pura y detección de anticuerpos anti-Hu. Comenzó un año previo a su internación con parestesias y disestesias en los 4 miembros. Meses después se agregó inestabilidad para la marcha, y un mes antes de la consulta disminución de fuerza en miembros inferiores. El examen neurológico mostró anisocoria con diámetro pupilar derecho de 3 mm y 5 mm para el izquierdo, con fotomotor y consensual abolido bilateralmente; la acomodación se hallaba presente en el ojo derecho. Anestesia en bota y guante, e hipoestesia a todas las formas de sensibilidad en toda la extensión de los 4 miembros. Los reflejos osteotendinosos se hallaban abolidos, y la fuerza estaba levemente disminuida en los músculos flexores y extensores de ambos pies. Se observó movimientos involuntarios (pseudoatetosis) en manos y pies. El estudio neurofisiológico mostró una neuropatía desmielinizante. La determinación de anticuerpos anti-Hu fue positiva (técnica de Western blot - Athena Diagnostics). La tomografía computada (TC) abdominal evidenció metástasis abdominales. La TC de tórax mostró una masa heterogénea en lóbulo inferior derecho y adenomegalia retrocavapretraqueal. La anatomía patológica mostró un carcinoma de células pequeñas. La paciente falleció a los 8 días de externada. El caso corresponde a una polineuropatía sensitiva, eventualmente mixta, que precedió en un año a la detección del tumor pulmonar. En este caso, la clínica fue de curso indolente, con presencia de anticuerpos anti-Hu.

Abstract

Paraneoplastic neuropathy with positive anti-Hu. The case of a 72-year-old woman presenting sensory neuropathy and anti-Hu antibodies is reported. She was admitted in November 1995 with a one year history of sensory neuropathy. Her first sympoms were painful numbness and dysesthesias in both feet. She experienced progression of the sensory symptoms affecting upper limbs, and clumsiness of gait. One month before admission she complained of diminished strength in both hands. The neurologic examination showed anisocoric fixed pupils, with no reaction to light; convergence miosis was evident in the right eye (Argyll-Robertson pupil). In the lower limbs she had very mild distal weakness, and tendon reflexes were universally abolished. Pin and touch sensation, position sense and pallesthesia were absent in all four limbs. Romberg test was elicited, and a tabetic gait was patent. Pseudoathetotic movements were observed in hands and feet. An ulcer was present in the fifth finger of the right foot. Routine blood biochemistry and hematology showed a ESR of 105 and an increased IgG in the immune-electrophoretic run. Neurophysiologic evaluation disclosed a mild demyelinating neuropathy. Positive anti-Hu antibodies were found in the serum (Western blot - Athena Diagnostics); CSF was normal but not tested for anti-Hu. An abdominal CT scan disclosed multiple hypodense nodules in liver, right adrenal gland and peritoneum. A chest CT scan showed a hyperdense mass in the lower right pulmonary lobe and enlarged retrocava-pretracheal lymph nodes. A biopsy of the peritoneal nodule was performed, showing a metastatic small cell carcinoma. The patient died eight days after discharge. Although multiple organs were affected, she was independent until death, showing an indolent clinical course.

Dirección postal: Dr. Ignacio Casas Parera, Insitituto de Investigaciones Médicas Alfredo Lanari, Combatientes de Malvinas (ex Donato Alvarez) 3150, 1428 Buenos Aires, Argentina. Fax: 54-1-522-3370

Recibido: 15-X-1997 Aceptado: 2-I-1998

La polineuropatía sensitiva pura, en realidad una neuronopatía sensitiva paraneoplásica (NSP), es de presentación infrecuente y comprende el 20% de las neuropatías paraneoplásicas. Sin embargo es la polineuropatía paraneoplásica más estudiada1-4. Esta puede preceder en meses o años al diagnóstico tumoral y característicamente se asocia a anticuerpos anti-Hu5. Presentamos un caso con polineuropatía sensitiva, inicialmente pura, y anti-Hu positivo.

Caso clínico

Se trata de una paciente de 72 años de edad, que comenzó un año previo a su internación con parestesias y disestesias en los 4 miembros. Meses después se agregó inestabilidad para la marcha, y un mes antes de la consulta disminución de fuerza en miembros inferiores. Presentó anorexia con pérdida de 10 kg de peso en 1 año. Como antecedentes, historia de tabaquismo de 20 años con un promedio de 4-5 cig/día, y tuberculosis pulmonar hace 15 años. El examen neurológico mostró anisocoria con diámetro pupilar derecho de 3 mm y 5 mm para el izquierdo, con fotomotor y consensual abolidos bilate-ralmente; la acomodación estaba presente en el ojo derecho. Anestesia en bota y guante. Hipoestesia a todas las formas de sensibilidad en toda la extensión de los 4 miembros. La fuerza estaba disminuida en los músculos flexores y extensores de ambos pies. Se observó movimientos involuntarios (pseudo-atetosis) en manos y pies. Presentaba una úlcera plantar en pie derecho y hematomas traumáticos en ambas rodillas. El laboratorio mostró Hto. 34%, ESD 105, transferrina, hierro en suero y TIBC disminuidos. El proteinograma IEF mostró proteínas totales 8.8 g/dl, globulinas 4.5/dl aumentadas a expensas de la IgG: 2.3 g/dl (hasta 1.5 g/dl).
El análisis del LCR fue normal. La Rx de tórax mostró calcificaciones pleurales en campo inferior derecho con bloqueo del seno costofrénico homolateral, interpetado como secuelar. La Rx de pie derecho evidenció una disminución de la densidad ósea con rarefacción ósea a nivel del tercio medio y superior del 1er. metatarsiano. El estudio neurofisiológico mostró la velocidad de conducción motora y sensitiva levemente disminuida en ambos ciáticos poplíteos externos. La determinación de anticuerpos anti-Hu fue positiva y para anti-Yo negativa (técnica de Western blot - Athena Diagnostics). La ecografía abdominal mostró ascitis libre de poca cantidad. Se observó formación sólida y heterogénea, en contacto con la vesícula, de 12 cm de diámetro y que se continuaba en el hígado. En la pared abdominal derecha se observaron varias formaciones nodulares y adenopatías en el hilio hepático. La tomografía computada (TC) abdominal evidenció tejido hipodenso que infiltra el lóbulo hepático derecho y el hilio; infiltración de tejido sólido en región subcapsular hepática (Fig. 1a); glándula suprarrenal izquierda aumentada de tamaño (Fig. 1b) y líquido en el fondo de saco de Douglas. La laparoscopia mostró en el lóbulo inferior derecho del hígado un tumor grande, mamelonado, irregular, blando y friable. En la pared abdominal se observaron múltiples nódulos tumorales en contacto con el tumor hepático, los que fueron biopsiados. La anatomía patológica mostró un tumor con células que se disponen en nidos con áreas de necrosis (Fig. 2a), formado por células de tamaño pequeño con núcleos hipercromáticos y escaso citoplasma (Fig. 2b). El diagnóstico fue carcinoma de células pequeñas. Se decidió efectuar una TC de tórax que mostró una masa heterogénea localizada en la base del lóbulo inferior derecho y ángulos aproximadamente agudos, lo que sugiere localización intrapulmonar (Fig. 3); además se observó adenomegalia retrocavapretraqueal. La paciente falleció a los 8 días de externada.

Discusión

Los síndromes paraneoplásicos, son entidades conocidas que pueden afectar cualquier órgano o tejido del cuerpo, incluyendo el SNC y periférico. Un típico ejemplo de este último es la neuropatía sensitiva pura subaguda de Denny-Brown (hoy NSP), clásicamente asociada a tumor pulmonar de células pequeñas (TPCP)3. La NSP es infrecuente, presente en 1 de cada 150 pacientes con TPCP6. Se observa a una edad promedio de 60 años, con mayor prevalencia en mujeres. Las asociaciones de la NSP, de mayor a menor frecuencia serían las siguientes: en los TPCP (80-90%), el carcinoma de mama, de ovario y el linfoma. También se ha observado asociada a carcinoma de esófago y ciego7, 8. El 10% de los pacientes con NSP no tendrán tumor evidenciable. En el caso que presentamos, se trató de un carcinoma de células pequeñas con el tumor primitivo ubicado en el pulmón; se evidenció por una TC de tórax, y que no fue objetivado por la Rx de tórax. Tenía metástasis en hígado, ganglios abdominales, pared abdominal y glándula suprarrenal.
Los pacientes con NSP se presentan con una neuropatía sensitiva de curso subagudo que puede preceder más allá del año, antes del diagnóstico del tumor primitivo. Uno de los autores (CPI), comunicó una serie de pacientes con «disproteinemia benigna»; el caso N° 6 presentaba una polineuropatía sensitivo/motora de 2.5 años de evolución asociada a una gamopatía policlonal a expensas de las IgG/IgM. Cuatro años después se le diagnosticó un cáncer de cuello uterino9.
En el 90% de los casos con NSP, ésta precederá al descubrimiento del tumor con una media de 5 meses6, 10, 11. De no encontrarse tumor, se sugiere el control frecuente del paciente, ya que se ha descripto detección de anticuerpos anti-Hu precediendo en 7 años el diagnóstico del primitivo TPCP12. El 50% de los casos tienen síntomas adicionales, reflejando mayor compromiso neuronal generalizado. Puede observarse pseudo-obstrucción intestinal como resultado del compromiso del plexo mientérico, así como disfunción autonómica por afectación de ganglios del sistema nervioso vegetativo4, 10, 13. En nuestro caso se observó anisocoria con ausencia del reflejo fotomotor-consensual y acomodación conservado en el ojo derecho, constituyendo una pupila de Argyll-Robertson, primera descripción de ésta en la NSP. Estos signos autonómicos, unidos a debilidad muscular, pueden plantear la asociación con un síndrome miasténico de Lambert-Eaton, donde los anticuerpos están dirigidos contra los canales P-Q CCVD (canales de calcio voltaje dependientes). El líquido cefalorraquídeo (LCR) es frecuentemente anormal con ligera pleocitosis, proteínas elevadas o ambas presentes4; como en otros casos14 en el presente no se halló anormalidades licuorales. La NSP asociada a TPCP, está caracterizada por títulos altos de anticuerpos antineuronales (anti-Hu) en suero y en LCR4, aunque Vega y col., no detectó la producción de IgG intratecal15.
La primera comunicación de anticuerpos específicos neuronales antinucleares en pacientes con TPCP y NSP fue en 198416. Posteriormente fueron denominados «anti-Hu»10, 11, 17, 18). En 1991, se acuñó el término «anticuerpo nuclear anti-neuronal tipo I (ANNA-1) para distinguirlo del ANNA-2 («anti-Ri»), anticuerpo asociado con el síndrome paraneoplásico ataxia axial-opsoclonus19, 20. Debido a que el anti-Hu reacciona también con células de la adenohipófisis, retina y corteza adrenal, y que no son estructuras «estrictamente» neuronales, es mejor usar el término anti-Hu20, 21. El anti-Hu es un anticuerpo contra una núcleo-proteína neuronal de 35-40 kDa; éstas son proteínas unidas al ARN neuronal22. El anticuerpo anti-Hu puede detectarse por análisis Western blot o inmunohistoquí-mica, aunque la primera parece ser más sensible10, 23. El mecanismo patogénico de estos anticuerpos sería por acumulación intraneuronal en el sistema nervioso24, 25. Sin embargo, Hormigo y Lieberman encontraron, in vitro, que la ubicación intranuclear de anticuerpos anti-Hu no se asociaba a citotoxicidad26. Se han descripto el HuD, HuC y el Hel-N1. Los anticuerpos de suero de pacientes con anti-Hu positivo con encefalo-mielitis y neuronopatía sensitiva paraneoplásicas reaccionan con HuD, HuC y Hel-N1, aunque el HuD es el único presente en los TPCP. Por ello se considera que de los tres antígenos, el HuD tiene un papel importante en la respuesta inmunológica anti-Hu5. La patogenia de los anticuerpos anti-Hu en la NSP se basa en la mayor facilidad de acceder a las neuronas de los ganglios de las raíces dorsales, lo que explica la evidente ataxia con pseudoatetosis y Romberg presente en estos pacientes. Esto se debe, en parte, a la ausencia parcial de la barrera hematonerviosa a ese nivel15.
La anatomía patológica muestra intenso infiltrado celular mononuclear de las células ganglionares de la raíz dorsal, con degeneración de las raíces posteriores, nervios sensitivos periféricos y columnas posteriores de la médula espinal1, 2 11, 24.
Los anticuerpos anti-Hu pueden observarse en síndromes paraneoplásicos únicos o múltiples (formas combinadas) a saber: neuropatía sensitivo-motora, neuropatía y degeneración cerebelosa, encefalitis de tronco, encefalitis límbica, síndrome miasteniforme de Lambert-Eaton (ver más arriba), pseudo-obstrucción gastrointestinal y opsoclonus-mioclonus22, 27. Ball y col. comunicaron un caso de encefalitis de tronco con anti-Hu positivo, que presentaba apneas centrales durante el sueño, generando una hipoventilación alveolar central28.
Un 90% de los pacientes con TPCP tendrán títulos elevados de anti-Hu. El 90% de los pacientes con elevación significativa de anti-Hu tienen o tendrán un TPCP4, 6, 24.
A pesar que aproximadamente el 16% de pacientes con TPCP y sin compromiso neurológico, tendrán títulos de anti-Hu, éstos no serán tan elevados como en la NSP10.
Finalmente, se ha observado que los TPCP son más indolentes con anti-Hu positivo14, como quedó evidenciado en el presente caso. Esto también se aplica a los neuroblastomas con anti-Hu positivo29.
Se concluye que:
1. El caso presentado responde a una polineuropatía sensitiva, eventualmente mixta, secundaria a un tumor pulmonar de células pequeñas.
2. La polineuropatía sensitiva pura precedió en un año a la detección del tumor.
3. La detección de anticuerpos anti-Hu se correlacionó con carcinoma de células pequeñas de origen pulmonar.
4. La clínica de este caso fue de curso indolente a pesar de las múltiples metástasis abdominales y mediastinales.
5. Se recomienda la TC de tórax, como estudio primario, en pacientes con polineuropatía sensitiva pura con o sin anti-Hu.

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Fig. 1 a-b.- Tomografía computada de abdomen que muestra metástasis subcapsulares hepáticas y en glándula suprarrenal derecha (flechas).
Fig. 2a.- Tumor a menor aumento; las áreas claras corresponden a zonas de necrosis (HyE. 4x).
Fig. 2b.- Tumor de células pequeñas (HyE. 40x).
Fig. 3.- Tomografía de tórax que muestra la masa tumoral en base pulmonar derecha.