TRATAMIENTO CON HORMONA DE CRECIMIENTO PRE Y POST TRASPLANTE RENAL

TITANIA PASQUALINI, JORGE FERRARIS

Sección Endocrinología, Crecimiento y Desarrollo, y Sección Nefrología, Departamento de Pediatría, Hospital Italiano, Buenos Aires

Key words: growth hormone, renal transplant

Resumen

El tratamiento con hormona de crecimiento (HC) puede mejorar la talla de los niños con enfermedad renal. Estudiamos 2 grupos de niños con talla menor de 1.8 SDS y/o velocidad de crecimiento (VC) menor de percentilo 3: 1) 6 pacientes con enfermedad renal terminal (ERT) en diálisis, con 12.2 ± 4.4 años (x ± ds), con edad ósea de 6.8 ± 3.3 años, 3 con desarrollo Tanner I y 3 Tanner II; y 2) 6 niños trasplantados, con 15.5 ± 2.5 años, con edad ósea de 10.0 ± 2.3 años, desarrollo Tanner II-IV. En el primer año de HC la dosis de metilprednisona (MP) fue de 0.16 ± 0.04 mg/kg/día. 1) En los niños con ERT, el tratamiento con HC duró entre 1 y 3.5 años. El SDS de talla y la VC (x ± ds) fueron: pre HC -3.8 ± 0.6 SDS y 2.6 ± 1.4 cm/a; a 1 año (n = 6) -3.9 ± 0.4 SDS y 5.1 ± 3.2 cm/a; a 2 años (n = 5) -4.2 ± 0.5 SDS y 3.1 ± 0.7 cm/a; a 3 años (n = 4) -4.1 ± 0.7 SDS y 3.3 ± 1.5 cm/a. El SDS de talla y la VC no se modificaron en forma significativa. 2) En los pacientes trasplantados el tratamiento con HC duró entre 1 y 2 años. El SDS de talla y la VC fueron: pre HC -3.0 ± 1.9 SDS y 3 ± 1 cm/a; a 1 año -2.5 ± 1.5 SDS (p < 0.05, test de t apareado) y 6.9 ± 2.3 cm/a (p < 0.01). Al año de tratamiento con HC, el SDS de talla y la VC aumentaron; el clearance de creatinina no se modificó; se halló correlación entre SDS de talla y creatinina sérica r = -0.81, clearance de creatinina y VC r = 0.92, dosis de MP y VC r = -0.85. Cinco de los 6 pacientes alcanzaron su talla adulta de -2.8 ± 1.3 SDS, disminuida con respecto a su talla genética de -0.3 ± 0.7 SDS (p < 0.005). Conclusión: en los pacientes con ERT el tratamiento con HC no modificó en forma significativa ni el SDS de talla ni la VC. En los pacientes puberales trasplantados el tratamiento con HC mejoró el SDS de talla y la VC al año de tratamiento, sin deteriorar la función renal; la talla final permaneció disminuida en relación a la talla esperada. Períodos más prolongados de tratamiento son necesarios para evaluar si el tratamiento con HC puede mejorar la talla adulta final post trasplante.

Abstract

Growth hormone treatment before and after renal transplantation. Children with chronic renal dis- ease may improve height with growth hormone (GH) treatment. We studied 2 groups of children with height below 1.8 SDS and/or height velocity (HV) below the 3rd centile: 1) 6 patients with end stage renal disease (ESRD) on dialysis, aged 12.2 ± 4.4 years (x ± sd), with bone age of 6.8 ± 3.3 years, 3 with Tanner stage I and 3 Tanner II; and 2) 6 children with functioning renal transplants, aged 15.5 ± 2.5 years, with bone age 10.0 ± 2.3 years, Tanner II-IV. Maintenance dosage of orally administered methylprednisone (MP) was 0.16 ± 0.04 mg/kg/day. 1) Children with ESRD received GH during 1 to 3.5 years. Height SDS and HV (x ± sd) were: pre GH -3.8 ± 0.6 SDS and 2.6 ± 1.4 cm/y; at 1 year of GH therapy (n = 6) - 3.9 ± 0.4 SDS and 5.1 ± 3.2 cm/y; at 2 years (n =5) -4.2 ± 0.5 SDS and 3.1 ± 0.7 cm/y; at 3 years (n = 4) -4.1 ± 0.7 SDS and 3.3 ± 1.5 cm/y. Height SDS and HV did not change significantly. 2) Transplanted patients received GH during 1 to 2 years. Height SDS and HV were: pre GH -3.0 ± 1.9 SDS and 3 ± 1 cm/y; at 1 year -2.5 ± 1.5 SDS (p < 0.05) (t paired test) and 6.9 ± 2.3 cm/y (p < 0.01). Height SDS and HV increased; creatinine clearance remained stable; there was correlation between height SDS and serum creatinine r = -0.81, creatinine clearance and HV r = 0.92, MP dose and HV r =-0.85. Five of 6 patients reached adult height of -2.8 ± 1.3 SDS, below their target height of -0.3 ± 0.7 SDS (p < 0.005). Conclusion: In patients with ESRD, GH therapy did not improve significantly height SDS and HV. In pubertal transplanted patients height SDS and HV improved and renal function remained stable; final height remained below expected genetic height. Prolonged periods of GH therapy are necessary to evaluate if final height can be improved with GH.

Dirección postal: Dra. Titania Pasqualini, Departamento de Pediatría, Hospital Italiano, Gascón 450, 1181 Buenos Aires, Argentina
Fax: 54-1-958-4093; e-mail: tpasqualin@intramed.net.ar

Recibido: 26-XI-1997 Aceptado: 8-III-1988

La talla adulta final de los pacientes con enfermedad renal que recibieron un trasplante (TX) antes de los 15 años de edad es menor que el tercer percentilo de talla (más de 1.8 SDS por debajo de la media) en el 62% de los varones y el 41% de las mujeres1. El estudio de «The North American Pediatric Renal Transplant Cooperative Study» (NAPRTCS) informó una talla media de -2.2 SDS en 2.819 niños al momento del TX, pudiendo observarse mejoría de talla en el primer año post TX sobre todo en los niños menores de 6 años2. Sin embargo, la recuperación del crecimiento, en general, no es prolongada ni total y a lo largo de los años post TX el deterioro del SDS de talla llega a ser de 0.5 SDS por año, teniendo esto relación con el grado de disfunción del órgano trasplantado3.
La etiología del retardo de crecimiento en la enfermedad renal es multifactorial. La edad del comienzo de la insuficiencia renal, la acidosis, el insuficiente aporte calórico y la osteodistrofia renal son factores contribuyentes. Por otro lado, trastornos en el eje hormona de crecimiento-somatomedina-C (HC-IGF-I) han sido demostrados. Pre TX existe resistencia a la acción de la HC; aunque los niveles de HC pueden estar elevados4-6; los niveles del receptor de HC se hallan disminuidos7-11; a su vez, la secreción de IGF-I es normal o baja acompañada de niveles elevados de varias proteínas ligadoras de IGF-I12-15; esto último conduce a la disminución de los niveles de IGF-I biodisponible. Post TX la función del órgano trasplantado puede estar parcialmente alterada, agregándose además el efecto de los esteroides. Un mecanismo por el cual los esteroides inhiben el crecimiento es la disminución de la secreción de HC16. El tratamiento con hormona de crecimiento (HC) puede mejorar la talla de los niños con enfermedad renal17-26. La HC parece actuar mejorando la eficiencia de la utilización del alimento y elevando los niveles séricos de IGF-I, aumentando así su biodisponibilidad.
Nuestro objetivo fue evaluar la respuesta del crecimiento al tratamiento con HC en pacientes en diálisis y post trasplante renal.

Pacientes y métodos

Se estudiaron dos grupos de pacientes con talla menor de -1.8 SDS y/o velocidad de crecimiento menor de percentilo 3: Grupo 1) 6 pacientes con enfermedad renal terminal (ESRD), después de 2.4 ± 2.2 (x ± ds) años en diálisis (1 en diálisis peritoneal continua y 5 en hemodiálisis 3 veces por semana) y Grupo 2) 6 pacientes trasplantados 4.7 ± 4.1 años antes de este estudio, cuyas características clínicas se observan en la Tabla 1.
Cinco de los 6 pacientes post trasplante alcanzaron su talla adulta final; ésta se comparó con la talla final de 8 pacientes trasplantados sin tratamiento con HC, que reunían las siguientes semejanzas: edad media al trasplante de 11.7 ± 3.0 años (rango 6.1 a 14.6 años) vs grupo 2) tratado con HC 11.7 ± 3.9 años (rango 5.5 a 15.6 años); niveles de creatinina sérica al alcanzar la talla adulta de 1.4 ± 0.4 (rango 0.9 a 2.2) vs grupo 2) 1.9 ± 0.8 (rango 1.0 a 3.0) mg/dl; dosis de metilprednisona al alcanzar la talla adulta de 0.15 ± 0.03 (rango 0.11 a 0.17) vs grupo 2) 0.18 ± 0.05 (rango 0.12 a 0.23) mg/kg/día (Tabla 2).

Administración de hormona de crecimiento

Los 12 pacientes de ambos grupos 1) y 2) recibieron HC a una dosis de una unidad por kg/semana en inyección subcutánea en forma diaria o 6 veces por semana. La duración del tratamiento varió entre 1 a 3.5 años en los pacientes en diálisis y fue de 1 año en los trasplantados, excepto 1 paciente que recibió 2 años. (Tablas 3, 4 y Fig. 1).
Este protocolo fue aprobado por el Comité de Etica del Hospital Italiano. Se obtuvo consentimiento escrito de los padres.

Mediciones antropométricas

El peso y talla fueron siempre obtenidos por el mismo investigador. Todas las mediciones se compararon con las Tablas Nacionales de Lejarraga y Orfila26. Se calculó el SDS de talla mediante la siguiente fórmula:

(talla observada) -
(talla al percentilo 50 de igual edad cronológica y sexo)
DS de la media de talla correspondiente a esa edad

La relación peso/talla es el porcentaje en que el peso del paciente excede el percentilo 50 de peso correspondiente a la edad que corresponde al percentilo 50 de la talla del paciente. El desarrollo puberal fue evaluado según los criterios de Marshall y Tanner27, 28. La edad ósea se evaluó por el método de Greulich y Pyle29.

Función renal

Los niveles de creatinina sérica se determinaron por el método del ácido pícrico30. El clearance de creatinina se determinó mediante la fórmula de Schwartz31.

Métodos estadísticos

Se evaluó el efecto del tratamiento con HC sobre la talla (SDS) y la velocidad de crecimiento mediante el test de t apareado. Las comparaciones de los pacientes trasplantados tratados versus no tratados con HC se realizaron mediante el test de Student. Las correlaciones se evaluaron por el test de Pearson.

Resultados

Grupo 1: Pacientes en diálisis

El tratamiento con HC no modificó el SDS de talla (Fig. 1). La velocidad de crecimiento no se modificó en forma significativa, siendo muy heterogénea en el primer año de tratamiento y disminuyendo en el segundo y tercer año (Tabla 3).

Grupo 2: Pacientes post trasplante

En la Tabla 4 se observa el tiempo de tratamiento con HC, la dosis de metilprednisona durante el primer año de tratamiento con HC, los niveles de creatinina sérica y el clearance de creatinina basales y un año post HC. La creatinina sérica y el clearance de creatinina no se modificaron.
El SDS de talla aumentó de -3.0 ± 1.9 a -2.5 ± 1.5 (p < 0.05, test de t apareado) (Fig. 1); la velocidad de crecimiento aumentó de 3.0 ± 1.0 a 6.9 ± 2.3 cm/año (p < 0.01) al año de tratamiento (Tabla 3).
Se halló correlación entre SDS de talla y creatinina sérica r = -0.81, clearance de creatinina y velocidad de crecimiento r = 0.92, dosis de metilprednisona y velocidad de crecimiento r = -0.85 (Fig. 2).
Cinco de los 6 pacientes del grupo 2) alcanzaron su talla adulta de -2.8 ± 1.3 SDS, disminuida con respecto a su talla genética de -0.3 ± 0.7 SDS (p < 0.005) (Fig. 3). Ocho pacientes trasplantados a una edad similar a la de estos pacientes no tratados con HC, alcanzaron una talla adulta de -2.3 ± 0.6 SDS (p = NS). El cambio de SDS de talla desde el momento del trasplante hasta alcanzar la talla adulta fue de -0.2 ± 0.9 vs -0.4 ± 1.7 en nuestros pacientes con HC (p = NS) (Tabla 2).

Discusión

Diversas publicaciones han comunicado que el tratamiento con hormona de crecimiento mejora la media del SDS de talla en 1 DS en el primer año de tratamiento y en 0.5-0.6 DS en el segundo año en los pacientes con insuficiencia renal crónica en tratamiento conservador17, 18, 20, 21. En los pacientes con enfermedad renal terminal Tonshoff y col. hallaron un aumento de 0.5 DS al finalizar un año de tratamiento18. Esta menor respuesta de los niños en diálisis comparada con aquellos en tratamiento conservador podría ser secundario al mayor grado de uremia de los dializados. Nosotros no encontramos mejoría del SDS de talla en nuestros pacientes con enfermedad renal terminal, y aunque la velocidad de crecimiento aumentó durante el primer año en algunos pacientes, este aumento no fue significativo y no se mantuvo a lo largo del tiempo.
El tratamiento con HC mejoró la talla en 0.5 SDS en nuestros pacientes post TX. Estudios previos en pacientes puberales han demostrado que el SDS de talla puede mejorar entre 0.2 y 0.7 SDS en el primer año de tratamiento con HC17, 22, 23, 24. Algunos han comunicado que sólo 50-60% de los pacientes mejoran su talla25. Sin embargo, la dosis de corticoides, al igual que el tipo (metilprednisona o deflazacort) y/o esquema utilizado (días alternos o continuos) pueden influir en la respuesta al tratamiento32, 33, 34. Los corticoides reducen la utilización eficiente de la comida, la secreción endógena de HC y la producción local y respuesta celular al IGF-I. Nosotros hallamos una correlación inversa entre la dosis de metilprednisona y la velocidad de crecimiento. A su vez, la disfunción del órgano trasplantado puede disminuir la respuesta al tratamiento, y en este sentido hallamos una correlación directa entre velocidad de crecimiento y clearance de creatinina e inversa entre SDS de talla y niveles de creatinina sérica.
Potter y col.35 hallaron una talla media de -1.8 al momento del TX y una talla final de -2.4 SDS en sus pacientes; Broyer y col.36 hallaron una talla media de -3 SDS en los varones y de -2.2 SDS en las mujeres más de 10 años post TX. Nuestros pacientes controles sin tratamiento con HC alcanzaron una talla final media de -2.3 SDS (157 ± 5 cm), similar a lo comunicado previamente, y a su vez no diferente a la talla final de los pacientes post TX tratados con HC de -2.8 SDS (154 ± 9 cm). El cambio de SDS de talla post TX tampoco fue diferente en los pacientes tratados versus no tratados con HC.
Finalmente la HC puede afectar el funcionamiento del riñón trasplantado. Podría por un lado inducir hiperfiltración37 facilitando la aparición de glomeruloes-clerosis, y por otro lado puede modular el sistema inmune, activando los linfocitos T citotóxicos y promoviendo episodios de rechazo. Además, la hormona de crecimiento es mitogénica38 y los niños con trasplantes de órganos son más susceptibles a la formación de tumores debido a la inmunosupresión. Uno de nuestros pacientes desarrolló un linfoma después de 16 años de terapia inmunosupresora y 1.6 años post inicio de HC.
En conclusión, en los pacientes con enfermedad renal terminal (en diálisis) el tratamiento con HC no mejoró el SDS de talla y la velocidad de crecimiento no aumentó en forma significativa, sugiriendo que el tratamiento con HC no es efectivo para mejorar la talla en estos pacientes. Estudios con mayor número de pacientes y con un grupo control son necesarios para evaluar si la hormona de crecimiento es capaz sólo de evitar el deterioro de talla a lo largo del tiempo. En los pacientes puberales post TX aunque el tratamiento con HC mejoró el SDS de talla y la velocidad de crecimiento en el primer año de tratamiento, la talla adulta final permaneció muy disminuida con respecto a su talla genética y semejante a aquellos niños post TX sin HC, pareciendo por lo tanto que el beneficio que se logra con el tratamiento con HC no es efectivo, al menos cuando se realiza en tiempos tan cortos. La función renal no se alteró por efecto de la HC. Períodos más prolongados de tratamiento son necesarios para evaluar si el tratamiento con HC puede mejorar la talla adulta final post trasplante.

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TABLA 1.- Pacientes. Características clínicas

En diálisis Post TX

Pacientes (n) 6.0 6.0
Sexo V/M 4/2 6/0
Edad cronológica (años)* 12.2 ± 4.4 15.5 ± 2.5
Edad ósea (años)* 6.8 ± 3.3 10.0 ± 2.3
Tanner I/II/III-IV 3/3/0 0/1/5
Talla (SDS)* -3.8 ± 0.6 -3.0 ± 1.9
Peso/Talla (%)* -5.0 ± 6.9 20.0 ± 19.0
Velocidad de
crecimiento (cm/a)* 2.6 ± 1.4 3.1 ± 1.0

* media ± DS

TABLA 2.- Comparación de edad al trasplante, creatinina, talla adulta, cambio de SDS de talla post trasplante, dosis de metilprednisona al alcanzar talla final en pacientes trasplantados renales, tratados con HC versus no tratados

Paciente Edad Creatinina Talla Cambio de MP*
al TX a talla adulta SDS mg/kg/d
años adulta SDS post TX
mg/dl

Pacientes con HC
NiG 5.5 3.0 -5.1 -1.5 0.21
YB 11.1 2.1 -2.6 -2.6 0.23
FS 11.6 1.4 -1.7 -0.2 0.14
DS 14.6 1.0 -2.2 +1.9 0.12
LG 15.6 1.8 -2.6 +0.6 0.18
Media 11.7 1.9 -2.8 -0.4 0.18
DS 3.9 0.8 1.3 1.7 0.05
Pacientes sin HC
FC 6.1 1.3 -1.6 -0.1 0.12
CA 8.5 0.9 -2.4 -0.8 0.11
BV 11.8 1.2 -2.2 -1.9 0.16
SA 12.2 2.2 -3.2 +0.2 0.16
JP 13.0 1.9 -1.7 -0.5 0.17
DP 13.7 1.1 -2.2 +0.7 0.11
DM 14.2 1.4 -2.2 +0.9 0.17
RS 14.6 1.5 -3.2 -0.2 0.16
Media 11.7 1.4 -2.3 -0.2 0.15
DS 3.0 0.4 0.6 0.9 0.03

TABLA 3.- Edad y estadio de Tanner al inicio del tratamiento y evolución de la velocidad de crecimiento (VC) post tratamiento con HC en pacientes en diálisis y post TX

Edad al Estadío Velocidad de crecimiento
tratamiento de (cm/año)
(años) Tanner

Pre HC 1a 2a 3a 3.5a HC

Pacientes en diálisis
NG 3.6 I 3.6 6.1 3.3 4.8
FS 12.2 I 4.1 2.6 2.0
DF 12.0 I 1.2 3.2 3.2 1.4 1.8
NC 15.0 II 1.7 1.6 3.9 3.0
AM 15.0 II 3.8 9.3 3.2 4.0
ER 15.1 II 1.0 8.1
Media 2.6 5.1 3.1 3.3
DS 1.4 3.2 0.7 1.5

Pacientes post trasplante
** YB 12.4 II 2.8 5.5
NG 12.6 III 3.0 8.5
FS 15.6 III 4.7 7.3
DS 16.6 III 2.5 10.6 7.7
*NiG 17.9 IV 3.9 4.7
LG 18.1 IV 1.9 4.8
Media 3.1 6.9
DS 1.0 2.3
p < 0.01

* Linfoma 1.6 años post comienzo de HC
** Suspende tratamiento inmunosupresor por su cuenta 1.4 años post comienzo de HC

TABLA 4.- Pacientes post TX. Tiempo de tratamiento con HC, dosis de metilprednisona (MP) durante el primer año de tratamiento con HC, niveles de creatinina sérica y clearance de creatinina basales y un año post HC

Paciente Años MP Creatinina Clearance de
de HC mg/kg/día mg/dl creatinina
ml/min/m2

Basal 1 año Basal 1 año

YB 1.3 0.16 1.0 1.1 79 75
NG 1.0 0.17 0.9 0.8 81 97
FS 1.0 0.15 1.2 1.2 69 72
DS 2.0 0.12 0.7 0.7 109 121
NiG 1.0 0.24 2.5 2.8 29 27
LG 1.2 0.23 1.4 1.6 58 53
Media 0 .16 1.3 1.4 71 74
DS 0.04 0.6 0.8 26 33

Fig. 1.- Media y desvío standard de SDS de talla antes y después del tratamiento con HC, en pacientes en diálisis (panel superior) y en pacientes trasplantados (panel inferior). Mientras en los pacientes en diálisis el tratamiento prolongado con HC no mejoró el SDS de talla; en los pacientes trasplantados puberales se observó un aumento significativo del SDS de talla 1 año post HC.
Fig. 2.- Correlación entre SDS de talla y creatinina sérica, clearance de creatinina y velocidad de crecimiento, dosis de metilprednisona y velocidad de crecimiento en pacientes trasplantados tratados con HC.
Fig. 3.- Talla adulta final versus talla genética en pacientes trasplantados tratados con HC. La talla adulta final fue significativamente más baja que la talla genética.