Sociedad Argentina de Investigación Clínica, Mar del Plata, 30 de Noviembre de 1997

PALABRAS DE APERTURA

ELBA GIORGIUTTI

GENMEDICA, Instituto de Genética, Buenos Aires

Alguien ha dicho, alguna vez, que la terapia génica será la cuarta revolución en Medicina, en forma consecutiva a la introducción de los primeros sistemas sanitarios para el control de las infecciones, de la implemen-tación de la anestesia, y el advenimiento de vacunas y antibióticos.
Como todo conjunto de procedimientos innovadores, la terapia génica plantea, en su aplicación, conflictos potenciales de diverso orden: médico, ético, económico y social.
La terapia génica incluye un conjunto de estrategias cuya particularidad radica en el empleo del material genético, hoy mejor conocido que décadas atrás, con una finalidad terapéutica.
Podemos suponer que algún día todas o casi todas las enfermedades podrán ser combatidas de este modo, e incluso prevenidas (por algo la genética médica es, cada vez con mayor elocuencia, una disciplina predictiva).
Su eventual aplicabilidad a todas o casi todas las áreas de la patología se fundamenta en el hecho de que los mecanismos de producción de enfermedad siempre implican la conjunción de factores genéticos y ambientales interactuando dinámicamente en función del tiempo. Por consiguiente, podemos modificar unos u otros o ambos para restablecer la salud.
Tal vez el hecho ético primigenio (aunque no el único) consista en que por primera vez, en el laboratorio, el hombre ha sido capaz de sortear las barreras interes-pecíficas. Así, se ha hecho posible recurrir al cruzamiento interespecífico en el marco de un programa tendiente a beneficiar la salud humana.
Se acepta que secuencias génicas -muchas aún desconocidas- son responsables del crecimiento, del desarrollo y de la proliferación. Quienes trabajan en cáncer saben bien que la muerte también está programada. Que la naturaleza ha tomado sus recaudos para que el ciclo se cumpla por completo y, que si algo falla -incluyendo la muerte celular- sobreviene la enfermedad.
En este contexto se desarrollan las diferentes estrategias de terapia génica y en este contexto debemos preguntarnos, para cada situación particular, cómo se maneja el respeto por la autonomía, la privacidad, la equidad, la justicia, y en definitiva la inalienable dignidad del hombre.

ASPECTOS ETICOS DE LA TERAPIA GENICA

OSVALDO L. PODHAJCER, CARLOS E. BOYESEN MC REDDIE**, FERNANDO PITOSSI

Laboratorio de Terapia Génica, Instituto de Investigaciones Bioquímicas Luis F. Leloir, Fundación Campomar, Buenos Aires

**Abogado, Fundación René Barón.

Nos enfrentamos a una revolución en la que el hombre tiene la posibilidad de transformarse a sí mismo y controlar su propia evolución biológica. El conjunto de actitudes, convicciones, creencias morales, religiosas y formas de conducta que rigen actualmente en nuestra sociedad son insuficientes para entender y aceptar las consecuencias que los avances biotecnológicos plantean en el campo de la ingeniería genética aplicada a la medicina, por lo que resulta imprescindible un profundo debate ético sobre la utilización de estas tecnologías.
El progreso en el campo de la biomedicina, y en particular en el de la terapia génica, ha abierto interrogantes que suscitan gran incertidumbre en diversos sectores de la sociedad, respecto al alcance y límite de esos avances científicos. A esta situación se suma que en nuestro país -y en muchos otros también- no existen marcos regulatorios para estas actividades, por lo que los científicos deben autorregularse de acuerdo con sus propias creencias y convicciones. Dado que el proceso de investigación y acumulación de conocimiento no debe estar limitado en sí mismo, es la aplicación abusiva de las diversas tecnologías biomédicas lo que genera preocupación. Por lo tanto, es fundamental que la sociedad se informe sobre todos los aspectos relacionados con la terapia génica, y a partir de ello promover un debate para contestar las nuevas preguntas que se plantean.

Terapia génica

La terapia génica es ya una realidad de la medicina molecular. Actualmente existen más de 250 protocolos clínicos en curso aprobados por la RAC-FDA (Recom-binant Advisory Committee, Food and Drug Adminis-tration) de los Estados Unidos y cerca de 50 en Europa. La aceptación de que genes defectuosos o inactivos pueden ser reemplazados por genes funcionales está modificando los conceptos terapéuticos vigentes1.
Esencialmente, la terapia génica se define como la transferencia in vivo o ex-vivo de una secuencia genética para reemplazar material genético defectuoso o conferir una nueva actividad celular. La terapia génica requiere no sólo la introducción de secuencias de ADN foráneo, sino también su expresión en forma apropiada.
A pesar de que en un inicio se consideró a la terapia génica como un procedimiento apropiado para el tratamiento de enfermedades de origen hereditario, esta estrategia terapéutica está siendo aplicada actualmente a enfermedades cardiovasculares, SIDA, cáncer y autoinmunidad, previéndose el inicio en el corto plazo, de ensayos clínicos en enfermedades neurodege-nerativas1.

Proyecto Genoma Humano, diagnóstico genético y terapia génica

En octubre de 1988 se anunció uno de los proyectos más ambiciosos de la biología humana, el Proyecto Genoma Humano (HUGO) destinado a descifrar la información que reside en todo el genoma humano. A partir de ese momento y durante 6 años, se destinaron cerca de 40 millones de dólares a estudios relacionados con las implicancias éticas, legales y sociales de la investigación relacionada con el HUGO. Este programa ha llevado al desarrollo de tests genéticos para enfermedades como fibrosis quística, Corea de Huntigton y cáncer de mama y de colon entre otros. Como consecuencia de ello, la detección de predisposiciones a enfermedades o enfermedades antes ocultas en la población, significó que para un importante porcentaje de ciudadanos norteamericanos resultara dificultoso obtener un seguro médico e inclusive un trabajo2.
Mientras la posibilidad de conocer la totalidad del genoma humano será una realidad para el año 2005, es muy difícil que antes de ese momento se obtenga el primer producto comercial para uso en terapia génica. Este desbalance plantea un conflicto de enormes implicancias sociales: un gran desarrollo de diagnósticos genéticos que permitan detectar las más de tres mil enfermedades de origen hereditario o la predisposición a enfermedades neoplásicas, y al mismo tiempo la ausencia de un tratamiento adecuado por terapia génica3.
En este contexto, el diagnóstico genético prenatal es el que mayores problemas plantea desde el punto de vista legal dado que al detectarse una enfermedad hereditaria para la que no hay tratamiento, la única solución para impedir que esa enfermedad se desarrolle es el aborto eugenésico, aceptado en muchos países, pero que en el nuestro está severamente penado cuando no hay riesgo para la vida de la madre4.
Otro tipo de diagnóstico que se realiza es el preimplantacional, que puede ser realizado tanto sobre los gametos como sobre el embrión. Actualmente, el descarte de embriones concebidos fuera del seno materno no es ilegal, pero el proyecto de ley que posee media sanción del Senado de la Nación lo penará al establecer que los embriones serán considerados personas por nacer desde el momento de la concepción, tanto dentro como fuera del seno materno5.

Terapia génica de células germinales

La transferencia de genes podría en teoría realizarse en células somáticas o germinales. En el primer caso, se trata de un tratamiento que comienza y termina en el mismo paciente pero no impedirá que sus descendientes puedan contraer la enfermedad. Esta es la base de todos los ensayos clínicos actualmente en curso. En el segundo caso, la información transferida se transmitirá a la descendencia del paciente tratado. Asumiendo que dicho tratamiento sea efectivo y el paciente llegue a la edad adulta con capacidad de procrear, existe una alta probabilidad de que su descendencia enferme.
Planteada una situación con dichas características surge la siguiente pregunta: se debería en esos casos implantar el gen en la línea germinal?. Gran parte de la comunidad científica, como también otros sectores de la sociedad, se oponen a que estas tecnologías se apliquen a la línea germinal6. La manipulación genética de las células germinales presenta varios interrogantes que exceden el ámbito biomédico:
- Tienen los hombres -o un grupo muy reducido de ellos- derecho a manipular y alterar el patrimonio genético de la humanidad, que hasta ahora ha sido modificado solamente por la propia evolución de la especie y que le ha permitido a la humanidad sobrevivir durante milenios?.
- Si tienen este derecho, cabe preguntarse si el patrimonio genético pertenece a los hombres como seres individuales o colectivos y por lo tanto si podrán modificarlo indiscriminadamente o es un patrimonio de toda la humanidad, que únicamente deberá ser modificado si existe un alto grado de consenso entre todos los seres humanos.

Terapia génica y el concepto de enfermedad

Con qué objetivo se utilizará la terapia génica:
a) Terapéutico, es decir únicamente para el tratamiento de enfermedades. En ese caso habrá que revisar el concepto de enfermedad, dado que éste va habitualmente asociado a diferencias y anormalidades que son consideradas minusválidas por el individuo o grupo social, pero que no necesariamente tienen que ser consideradas como tales, como por ejemplo el albinismo, la sordera o el enanismo. Creemos que la reflexión es válida dado que también existen diferencias y anormalidades que al ser aceptadas como positivas por la sociedad, no son consideradas enfermedades, como por ejemplo, un alto coeficiente intelectual o una gran fortaleza física7.
b) Eugenésico, con el fin de mejorar la raza humana, descartando o modificando el patrimonio genético de los individuos que al momento de ser concebidos no reúnan los estándares de normalidad que hayan sido aceptados o impuestos por la sociedad; como por ejemplo la posible utilización de la terapia génica para modificar caracteres que permitan seleccionar ciertas características de la población; por ejemplo: un hijo rubio con ojos celestes o un trabajador muy fuerte con poco desarrollo intelectual o por el contrario con un gran coeficiente intelectual. Este uso absurdo y abusivo del desarrollo científico y tecnológico característico del nazismo, que había sido descartado de plano en la mayoría de los países industrializados por la cantidad de violaciones a los derechos humanos que en nombre del mismo se cometieron, podría resurgir vigorosamente con el desarrollo de la ingeniería genética aplicada a la medicina.

Terapia génica fetal

El tratamiento de seres humanos afectados con enfermedades de origen hereditario podría, en teoría, ser más beneficioso en la medida en que se hiciera lo más temprano posible. Obviamente, ésto podría lograrse por terapia génica durante el embarazo, en etapas donde todavía no se hubiera producido daño al tejido fetal. Las ventajas más importantes serían que el tratamiento intrauterino podría ser dirigido contra la población de células primitivas del tejido afectado, durante la etapa en la cual éstas aún son accesibles y ayudar a evitar la respuesta inmune contra el vector o el gen terapéutico8. Esta estrategia terapéutica, que ya ha sido iniciada en modelos animales, introduciría una tercera opción en situaciones en las cuales las actualmente existentes son la aceptación del nacimiento de un chico afectado o la interrupción del embarazo. A pesar de las dificultades inherentes a este tipo de terapia y las consideraciones de tipo ético, es posible imaginar que una vez que los sistemas de transferencia genética hayan sido establecidos en animales será posible iniciar ensayos clínicos en seres humanos dirigidos a la prevención y el tratamiento de afecciones médicas severas.

Aspectos éticos del uso de vectores virales

Retrovirus

La experiencia acumulada en el ámbito científico indica que la transferencia genética de un fragmento de ADN es un evento con baja eficiencia. Por lo tanto y a lo largo de los últimos años se han desarrollado estrategias tendientes a utilizar vehículos de transporte y transferencia de información genética que permitan aumentar dicha eficiencia. Mientras que los vehículos de transferencia no virales como los liposomas no plantean implicancias de tipo ético para su uso, desde su inicio, el uso de vectores de origen viral ha sido centro de un gran debate por la posibilidad de que pudieran crearse, por azar, partículas virales hasta el momento inexistentes. Como en todo desarrollo médico, el debate inicial se centró en determinar el «riesgo potencial». En este sentido y para el uso de retrovirus como vector de transferencia, dos aspectos primordiales fueron considerados: a pesar de que los vectores retrovirales de uso cotidiano tienen delecionado todo su genoma y por ende no pueden replicarse, pueden sí insertarse en el genoma de la célula huésped por recombinación homóloga. Una de las preocupaciones entonces consistió en que dicha inserción pudiera recombinar con secuencias endógenas del genoma humano generando partículas virales infectivas. En este sentido cabe recordar que aproximadamente el 1% del genoma humano posee secuencias retrovirales, aunque ninguna de ellas activa. Dicha preocupación se fue desvaneciendo al no observarse la formación de partículas virales infectivas luego del tratamiento de células humanas con retrovirus recombinantes. Asumiendo inclusive la posibilidad de que una partícula retroviral infectiva se pudiera formar por recombinación homóloga, ésta sería reconocida por el sistema inmunológico llevando a su eliminación. Otro aspecto importante que se deriva de la inserción en el genoma de la célula huésped es la posibilidad de activar proto-oncogenes o inactivar genes esenciales o supresores de tumores. A pesar de que resulta apresurado sacar conclusiones, no surge de los centenares de ensayos en roedores, primates y humanos realizados hasta el momento evidencia de ningún tipo de activación o inactivación de genes como producto de la inserción de retrovirus recombinante9.

Adenovirus

Otros de los vectores más utilizados en terapia génica son los basados en los adenovirus. Así como los retrovirus, los vectores adenovirales usados en terapia génica son incapaces de replicarse; es decir que transfieren la información genética a células sin que nuevos virus sean generados. Una gran desventaja del uso de estos vectores en pacientes radica en la respuesta inmune del huésped frente al virus lo que limita su uso ya que impide la sucesiva administración de dosis virales. Incluso, en enfermedades como fibrosis quística, esto ha impedido la prosecución de algunos ensayos clínicos10. Dado que la respuesta inmune difiere según el tejido al cual se le haya administrado el virus y su vía de administración, recientemente se ha conseguido la aprobación de un ensayo de transferencia de vectores adnovirales recombinantes o voluntarios sanos, con el argumento que la administración de estos vectores no difiere de ensayos clínicos de fase I que se realizan para el desarrollo de drogas11. Esta ha sido una de las decisiones más controvertidas tomadas por el RACNIH, uno de los órganos de control de estos ensayos en EE.UU. Más allá de las prevenciones obvias en el uso de vectores adenovirales, la infección con la cepa salvaje de adenovirus provoca normalmente síntomas leves similares al resfriado común, conjuntivitis o infecciones del tracto respiratorio superior. Por otro lado, una vacuna utilizando adenovirus replicativo es usada regularmente por el ejército de los EE.UU., habiéndose vacunado hasta la fecha más de 10.000.000 de soldados sin haberse observado síntomas clínicos de relevancia12.

Perspectivas

El desarrollo futuro de la terapia génica habrá de terminar con muchos de los planteos enunciados, siempre y cuando exista consenso de que estos conocimientos deben ser utilizados en función del bienestar del hombre y no en detrimento de éste. Por otra parte, cabe preguntarse si los hombres tienen derecho a limitar los avances de la ciencia que tanto bien ha hecho y hará a la humanidad y en caso de tenerlo, hasta qué punto debe limitarse la investigación científica.
A estos y muchos otros interrogantes deberá darse una respuesta, que deberá ser legislativa y fruto del consenso de todos los sectores representativos de la sociedad, para que esta legislación sea acatada y para que el marco regulatorio que se establezca se lo menos arbitrario posible; es decir que no se limite la actividad científica y terapéutica de estas tecnologías, ni se incurra en un permisionismo desenfrenado. Sería importante tender a que esta legislación sea uniforme a nivel mundial, dado que si no se crearían nichos o paraísos para la experimentación y aplicación abusiva de técnicas de ingeniería genética, en especial en países en vías de desarrollo donde los controles estatales son menos estrictos, pero cuyas consecuencias a largo plazo podrían afectar a toda la humanidad.
Además, hay que tener en cuenta respecto de los tratamientos de terapia génica lo atinente a la situación y presión de los enfermos y las patentes de invención. Es sabido que los laboratorios invierten sumas millonarias para el desarrollo de estos productos. Por el interés que ello crea, habrá que consensuar la manera en que estos tratamientos puedan ser accesibles a toda la población y no se ejerzan abusivamente por parte de los laboratorios los derechos de propiedad intelectual, dado que esto último permitiría el acceso a estas terapias sólo a una pequeña parte de la población.
Finalmente creemos necesario, para que las futuras soluciones a los interrogantes planteados puedan ser consensuadas, que la sociedad debe estar informada. Al decir informada, nos referimos a la divulgación de la información de modo que sea comprensible por todos los integrantes de la sociedad, situación que no se corresponde con nuestra realidad. Actualmente se puede afirmar que la información fidedigna se centra exclusivamente en lo biomédico, a la que sólo tienen acceso los profesionales vinculados con las distintas disciplinas científicas que tratan estos temas. Pero la mayor parte de la sociedad está desinformada, dado que los avances biotecnológicos se divulgan a través de noticias sensacionalistas donde habitualmente se plantean temas como la posibilidad de clonar seres humanos o de poder concebirlos sin que los óvulos sean fecundados por espermatozoides. Debemos tener bien claro que las implicancias de los conocimientos biotecnológicos trascienden estas noticias, que evidentemente venden muchos ejemplares, pero que en muchos casos no condicen con la realidad de lo que se está haciendo en este campo. Debido a las consecuencias que el uso de estas tecnologías acarreará, es necesario que el hombre medio pueda comprender cuáles son los conflictos -legales, éticos, religiosos y sociales- que se plantean y así participar en un debate que nos compete a todos.

Bibliografía

1. Culver KW. Measuring success in clinical gene therapy research. Molecular Medicine Today 1996; 2: 234-6.
2. Marshall E. The genome program’s conscience. Science 1996; 274: 488-90.
3. Lapham EV, Kozma C, Weiss JO. Genetic discrimination: perspectives of consumers. Science 1996; 274: 621-4.
4. Código Penal de la Nación, Libro segundo, Título 1, capítulo, art. 85, 86, 87 y 88.
5. Proyecto de ley de Reproducción Humana Asistida, sancionado el 2 de julio de 1997 por el Honorable Senado de la Nación.
6. Miller AD. Human gene therapy comes of age. Nature 1992; 357: 456-60.
7. Annas G, Elías S. If gene therapy is the cure, what is the disease?. In Annas G, Elías S (Eds). Gene Mapping Oxford: University Press, 1992; p. 128-41.
8. Coutelle C, Douar AM, Colledge WH, Froster U. The challenge of fetal gene therapy. Nature Medicine 1995; 1: 864-6.
9. Podhajcer OL. Terapia Génica: de la ficción a la realidad. Ciencias e Investigación 1997; 48: 67-81.
10. Marshall E. Gene Therapy’s growing pains. Science 1995; 269: 1050-5.
11. Featherstone C. Testing gene therapy vectors in healthy volunteers. Molecular Medicine Today 1997; 3: 277.
12. Kremer EF, Perricaudet M. Adenovirus and adeno-associated virus mediated gene transfer. The British Council 1995; 51: 31-44.

*Desarrollada durante la reunión anual de la Sociedad Argentina de Investigación Clínica, Mar del Plata, noviembre 1997

ASPECTOS ETICOS DE LA TERAPIA GENICA CON OLIGONUCLEO- TIDOS

ADOLFO M. IRIBARREN

Instituto de Investigaciones en Ingeniería Genética y Biología Molecular (INGEBI-CONICET), Buenos Aires

El uso de oligonucleótidos como nuevas drogas basadas en el principio de terapia génica tuvo su origen en el desarrollo de un nuevo campo denominado “antisense” o antisentido. Esta estrategia, experimentada por primera vez por Zamenick y Stephenson1, permite inhibir selectivamente la expresión de un determinado gen, es decir inhibe la formación de una proteína específica. Estos compuestos son considerados una nueva generación de drogas, ya que si se inhibe la producción de una proteína que es fundamental para un virus o una célula cancerígena, estos compuestos se convierten en fármacos altamente específicos contra estas enfermedades.
Esta estrategia antisentido es parte de un nuevo enfoque de la farmacología, en el cual las drogas son diseñadas con el conocimiento e información provista principalmente por la biología molecular.
El principio de acción de la estrategia antisentido es simple. Se deben sintetizar oligonucleótidos con una secuencia de bases complementaria, o antisentido, a un segmento del ARNm que da origen a la proteína cuya producción se quiere inhibir. Este fragmento sintético reconocerá y se apareará con esa secuencia objetivo y producirá la inhibición de la expresión génica.
El uso de oligonucleótidos en terapia génica presenta ventajas respecto de los fármacos tradicionales. El desarrollo de estos últimos involucra el screening y síntesis de varios miles de distintas moléculas. Por el contrario, el uso de oligonucleótidos hace posible diseñar fármacos utilizando un único tipo de compuestos, los nucleótidos modificados. La unión de estos monómeros en diversas combinaciones, permite obtener las secuencias adecuadas para producir, por ejemplo, drogas antitumorales o antivirales.
Además, las drogas tradicionales actúan por interacción con proteínas y por consiguiente, inhibiendo un paso metabólico. En cambio los oligos interaccionan a nivel de ácidos nucleicos y por consiguiente actúan en un estadío más temprano de la enfermedad.
Finalmente, estas moléculas prometen una gran especificidad ya que una secuencia de 18 bases es unívoca en el genoma humano.
Originalmente el principio de acción de estas drogas fue postulado a través de un proceso que implica la interrupción de la traducción debido a interferencia con procesos ribosomales debido a la formación del híbrido oligo/ARN, pero investigaciones posteriores han demostrado que existen mecanismos alternativos. Algunos de ellos involucran por ejemplo la formación de triples hélices2. En esta estrategia el oligo es dirigido directamente al gen, uniéndose en la ruta mayor del ADN. La inhibición estérica de interacciones ADN/proteínas debido a la formación de triples hélices origina un mecanismo de represión, siendo una ventaja de este método el número reducido de moléculas que deben ser inactivadas.
Otro potencial mecanismo de acción de los oligos se basa en la idea de mimetizar regiones de doble cadena de ADN que son reconocidas por factores de transcripción o por proteínas que se unen a ácidos nucleicos. De esta forma el fragmento sintético de ADN competiría y secuestraría esos factores, impidiendo que ejerzan su actividad3.
Más recientemente, el uso de oligonucleótidos quimeras, compuestos de segmentos de ARN y de ADN, demostraron la factibilidad de una aplicación alternativa que no implica la inhibición de la expresión génica sino la corrección de una mutación. El mecanismo de acción en este caso es la activación de las reacciones de recombinación por híbridos ADN-ARN4.
Para que los oligonucleótidos tengan características apropiadas como drogas deben ser modificados químicamente. Estas modificaciones tienen el objetivo principal de hacerlos resistentes a la degradación por nucleasas, ya que los oligonucleótidos naturales son rápidamente degradados por estas enzimas. Además, estas modificaciones químicas pueden influir en otras características como selectividad y mejoramiento de la penetración celular5.
Entre las numerosas modificaciones propuestas, la utilizada más ampliamente es la que sustituye un oxígeno de la unión internucleotídica por un azufre. Estos compuestos se denominan fosforotioatos y son la primera generación de drogas antisentido.
En la actualidad existen numerosos ensayos clínicos con pacientes, como se aprecia en la Tabla 16.
Si bien los oligonucleótidos antisentido se diferencian de las drogas tradicionales por su diseño y su mecanismo de acción, comparten características comunes. Son moléculas relativamente pequeñas comparadas con las macromoléculas biológicas, en particular los ácidos nucleicos utilizados en otras estrategias de terapia génica y por consiguiente carecen de los problemas éticos relacionados con integraciones random o reordenamientos genéticos. Además, su farmacocinética y farmacodi-námica pueden ser evaluadas por métodos tradicionales.
Sin embargo, potenciales procesos mutagénicos producidos por estas moléculas podrían ser objeto de implicancias éticas. Estos posibles mecanismos mutagénicos podrían ser clasificados según si son producidos por interacción directa (hibridización) con ADN genómico o producidos por productos de degradación de los oligos. Uno de los mecanismos directos sería la formación de triples hélices. Este mecanismo puede ser descartado debido a los requerimientos de secuencias necesarios para este tipo de interacción (sólo se reconocen zonas de polipirimidinas y por consiguiente este tipo de secuencias son descartadas en el diseño de los oligonucleótidos antisentido). Otro proceso que implica hibridización es que los oligos puedan actuar como primers de polimerasas.
Como ya se ha mencionado, los oligonucleótidos son degradados rápidamente por nucleasas y aunque sus análogos químicamente modificados tienen un tiempo de vida medio mayor, finalmente siguen sus mismos pasos metabólicos. Por consiguiente, éstos son potenciales productos mutagénicos que podrían inhibir o participar en procesos normales tales como la biosíntesis de ADN genómico. En el caso de los oligonucléotidos fosforotioatos la degradación in vivo puede producir por ejemplo 5'-tiofosfatos que podrían ser convertidos a 5'-O-(1-tiotrifosfatos) que potencialmente serían factibles de ser utilizados en la biosíntesis de ADN. Sin embargo todos los estudios realizados hasta el momento tanto en animales como sobre varios centenares de personas durante los ensayos en humanos de fase I, siguiendo todos los protocolos internacionales de pruebas de genotoxicidad y con cantidades de oligonucleótidos fosforotioatos muy superiores a las necesarias clínicamente, no han demostrado ningún tipo de efectos tóxicos6.
Respecto a la toxicidad a largo plazo estos compuestos están siendo analizados. Quizá sea importante recalcar la diferencia ética del uso de oligonucleótidos respecto de otras estrategias de terapia génica. Las moléculas utilizadas son relativamente pequeñas, factibles de ser perfeccionadas químicamente y cuyos procesos farmacocinéticos y farmacodinámicos pueden ser analizados tradicionalmente.
Todos estos motivos hacen que el uso de oligos en terapia génica haya tenido durante los últimos años un gran avance y es de esperar que en un futuro no muy lejano encuentren su aplicación en clínica médica.

Bibliografía

1. Zamenick PC, Stephenson ML. Inhibition of Rous sarcoma viral RNA translation by a specific oligodeoxyribonu-cleotide. Proc Natl Acad Sci USA 1978; 75: 285-8.
2. Cooey M, Czernuszewica G, Postel EH, et al. Site specific olignucleotide binding represses trascription of the human c-myc gene in vitro. Science 1988; 241: 456-9.
3. Bielinska A, Shivkasan RA, Zhang L, Nabel G. Regulation of gene expression with double-stranded phosphorothioate oligonucletides. Science 1990; 250: 997-1000.
4. Cole-Strauss A, Yoon K, Xiang Y, Byrns BC, Rice MC, Gryn J, et al. Correction of the mutation responsible for sickle cell anemia by an RNA-DNA oligonucleotide. Science 1996; 273: 1386-9.
5. Englisch U, Gauss DH. Chemicaly modified oligonu-cleotides as probes and inhibitors. Angew Chem Int Ed 1991; 30: 613-29.
6. Marshall A, Castellino A. Antisense ’97: a roundtable on the state of the industry. Nature Biotechnology 1997; 15: 519-24.

*Desarrollada durante la reunión anual de la Sociedad Argentina de Investigación Clínica, Mar del Plata, noviembre 1998

Tabla 1

Producto Enfermedad Status clínico Empresa

Fomivirsen/ CMV retinitis Fase III Isis
ISIS 2922
ISIS 2302 enfermedad de Crohn Fase II Isis/Boehringer
colitis ulcerosa Ingelheim
rechazo transplante renal
artritis reumatoidea
psoriasis
GEM 132 infección sistémica de CMV Fase II Hybridon
GEM 91 infección de HIV-1 y SIDA Fase II Hybridon
LR-3280 prevención de restenosis
por angioplastia Fase II Tanabe Seiyaku
G3139 linfoma no-Hodgkin Fase I/II Genta/Lynx
AML, CML, AML/CML
GEM 132 CMV retinitis Fase I/II Hybridon

ISIS 3251/ Cáncer Fase I Isis/Novartis
CGP 64128A
ISIS 5132/ Cáncer Fase I Isis/Novartis
CGP 69846A
AR 177 HIV Fase I Aronex
Gps 0139 HIV Fase I Chugai

*Desarrollada durante la reunión anual de la Sociedad Argentina de Investigación Clínica, Mar del Plata, noviembre 1998

ASPECTOS ETICOS DE LA TERAPIA GENICA

¿ES LA TERAPIA GENICA DIFERENTE DE LAS OTRAS TERAPIAS?

MARTIN ROUBICECK

Departamento de Genética, Universidad Nacional de La Plata

Una persona afectada de un defecto genético ES enferma, en comparación con la que padece un mal no genético, de quien puede decirse habitualmente que ESTA enferma. Esto traduce el hecho que los defectos genéticos son permanentes, no tienen curación en el sentido de “revertir las causas”, y hasta ahora sólo pueden ser tratados sus efectos dañinos. Por ello, la herramienta de trabajo del genetista médico se llama asesoramiento genético, y su objetivo principal es brindar información sobre los riesgos de recurrencia de algo que ya ocurrió. Ante este panorama, no caben dudas que los genetistas médicos esperamos con mucho interés la perspectiva de disponer de una terapéutica etiológica.
Terapia, o tratamiento, se puede definir como «acción o procedimiento para lograr una curación, mejoría, alivio, u otro efecto considerado beneficioso, para una persona que padece una enfermedad, un síntoma molesto o un sufrimiento».
La terapia génica ¿difiere de las demás terapias? Y si así fuera, ¿en qué difiere?. A ese respecto, los argumentos a invocar podrían ser:
- Que en forma permanente altera la constitución genética del individuo.
Pero cabría comentar que la quimioterapia y la radioterapia también pueden alterarla, a veces con carácter permanente; que la hemoterapia la altera parcial y transitoriamente («quimerismo»), que los trasplantes de órganos introducen material genéticamente extraño al receptor, alterando en parte su «constitución» genética, y que existe la posibilidad de una terapia génica de duración limitada.
- Que puede tener efectos indeseables sobre otros genes y sus funciones en el organismo1-3.
Pero la mayoría de las terapias tienen riesgos, a veces considerables (medicamentos, radiaciones, cirugía).
- Que son procedimientos en vías de experimentación y por tanto todavía no probados adecuadamente2.
Pero cualquier terapia nueva tiene que pasar por etapas experimentales, y ello vale para toda innovación, a más de la terapia génica.
- Que interfiere con el orden establecido en la naturaleza, con la obra creativa divina. Pero toda terapia, de una manera u otra, interfiere con el proceso «natural» del padecimiento, y no es más «antinatural» que el uso de una vacuna, antitoxina, transfusión, radiación, hormona natural o biosintética, u otra sustancia química. Con ese criterio tendría que cuestionarse cualquier intervención médica.
- Que podría dar pie para intentar otras modificaciones génicas que no son realmente terapéuticas, justificando en consecuencia el argumento de la «pendiente resbaladiza»4, 5.
En ese contexto, es indudable que toda innovación, invento o descubrimiento puede ser usado tanto con fines beneficiosos como para producir daño; ello cabe también para la dinamita, la energía atómica, los rayos láser, los aviones, la morfina, y tantos más. No son los descubrimientos en sí sino el uso que se les da, lo que puede dar lugar a efectos benéficos o perjudiciales.
- Que al permitir la sobrevida normal del individuo afectado, podría deteriorarse la constitución genética de las generaciones futuras, porque no serían «eliminados» por selección natural los genes alterados cuando la terapia génica fuera sólo somática6, 7.
Este era el argumento esgrimido por los genetistas de los comienzos de este siglo al expresar temor por un progresivo deterioro del genoma humano, ya que los avances de la medicina habrían de permitir la «supervivencia de los débiles» en la «lucha por la vida darwiniana».
Me pregunto si, con lo frecuente que son actualmente la ortodoncia y la cirugía plástica de nariz, en pocas generaciones más todos los humanos tendrán narices grandes y dientes torcidos...
Según los antedichos comentarios, podría equipararse a la terapia génica con otras formas de terapéutica universalmente aceptadas. Con la que quizás presenta mayor afinidad, es con los transplantes de órganos1. ¿Por qué se efectúan los transplantes? Porque el o los órganos del receptor están deficientes, ausentes o sin funcionar, sea por causas genéticas/hereditarias o adquiridas, y no se dispone de otro medio más sencillo para reemplazarlos. Si el defecto o la falta de función radicara en un gen o en su mecanismo de acción, la terapia ideal consistiría en introducir, no ya la sustancia (proteína) que el gen debería producir, sino directamente el gen en cuestión y no necesariamente en todas las células del organismo, sino sólo en aquellas que lo deberían tener en forma activa, p.e. el gen del CFTR de fibrosis quística en el epitelio respiratorio (y quizás en el páncreas), el gen de la distrofina en los músculos afectados en caso de distrofia de Duchenne o de Becker, el gen de la betaglobina en la médula ósea en la talasemia o en la anemia falciforme, e innumerables ejemplos más. Si bien las dificultades técnicas parecen formidables y los riesgos y obstáculos numerosos, no serían por ello insuperables.
En toda forma, restan varias dudas, incertidumbres y cuestiones a ponderar.
- Una duda razonable sería la inducción de efectos deletéreos imprevisibles en forma consecutiva a la inserción de un gen en cualquier parte del genoma del individuo2, 3. Este riesgo tendrá que ser analizado y evaluado frente a los posibles efectos beneficiosos del procedimiento, tal como ocurre con cualquier innovación terapéutica.
- Otra preocupación quizás algo más genuina, y que merecería nuestra reflexión desde el punto de vista ético, se refiere a la posibilidad de que, en lugar de recurrir al «transplante» de genes con fines estrictamente terapéuticos a fin de obtener una curación, mejoría o alivio de una condición patológica, se use con el objeto de lograr una modificación pequeña, sutil o trivial. Es decir, un «enhancement» genético, tal como lo define la literatura inglesa4, 5. Los posibles ejemplos son numerosos, entre ellos una «mejoría» de la estatura, el desarrollo muscular, el talento musical, la capacidad intelectual, el color de los ojos o de la piel, el crecimiento del pelo, el comportamiento adictivo, etc.
Ha sido comentado5 cuan tenue es la línea de separación entre el uso terapéutico genuino, tal el caso de un gen que favorece el desarrollo del tejido muscular en un individuo con distrofia, y su empleo en un individuo sano, con el exclusivo fin de un mayor desarrollo de sus masas musculares, para así convertirlo en un buen atleta. Al respecto, cabe recordar al Prof. Voronoff, quien a comienzos de este siglo ofrecía transplantes de testículos de monos a pacientes con impotencia o hipogonadismo; su éxito, si es que tuvo alguno, debe haber sido muy transitorio y limitado al período de circulación de los andrógenos del transplante, antes de su reabsorción o rechazo. Hoy en día esa propuesta se suple con andrógenos puros, naturales o sintéticos, y de efecto también efímero.
Se podrían discutir los aspectos éticos de ese tipo de indicaciones en casos de dudosa justificación médica. Por ejemplo, hoy se ofrece el uso de hormona de crecimiento biosintética para niños sanos cuyo único problema es una talla más baja con respecto a la que sus ideales (o los de sus padres) demandan. Eso ya es un tipo de «enhancement» o moldeo que resulta éticamente cuestionable, sin por ello implicar métodos tan complejos y costosos como la terapia génica. Ni que decir de la cirugía estética, la ortodoncia y las muchas intervenciones utilizadas en la actualidad para lograr una «mejor imagen» frente a la sociedad. ¿Cuáles son las motivaciones de estos intentos de modificar nuestro fenotipo/genotipo? En parte, impuestas por una sociedad mercantilista, y en el caso individual, para satisfacer la vanidad, la competitividad y la codicia, y también por estupidez.
- El otro dilema genuino es el de tipo económico. Sin duda se trata de procedimientos costosos, quizás del orden del costo de transplantes de órganos, o incluso mayor. De introducirse la terapia génica en el arsenal médico de rutina, los recursos disponibles podrían no ser suficientes para ofrecerla al público en general. Se plantearía entonces el mismo problema hoy inherente a los transplantes de hígado, de médula y otros también inaccesibles para muchos pacientes. El desafío para la ética médica será reflexionar sobre las causas, las motivaciones y los fundamentos de nuestras opciones, tendencias y prioridades, así como sobre las escalas de valores que poseemos o que nos pretendan imponer, y también sobre la responsabilidad individual y colectiva frente a estas perspectivas del futuro inmediato, con sus fascinantes posibles pero también con sus indudables riesgos. Estimo que el análisis minucioso, el trabajo interdisciplinario y el consenso, serán las vías adecuadas y necesarias para superar ese desafío, y de ese modo poder esperar un alivio del sufrimiento y la recuperación de la salud para muchos afectados y sus familias. Este simposio es un paso apropiado en esa dirección, al incluir a especialistas que forman parte tanto de los campos científicos y técnicos, como asistenciales y jurídicos. Quizás un futuro simposio interdisciplinario llegue a incluir a alguien que esté padeciendo un defecto hereditario, para así conocer su propia vivencia y su punto de vista.
Una palabra final sobre el tema de la terapia génica germinal, es decir aquella pasible de ser transmitida a la descendencia. En la actualidad, esa idea está rechazada en casi todos los ámbitos, sean médicos, bioéticos, filosóficos y religiosos, y ello en base a que se trataría de manipular a las futuras generaciones sin su consentimiento. Sin embargo, después de haber asistido al sufrimiento de niños y sus familias en casos tales como distrofia muscular Duchenne, enfermedad de Tay-Sach, enfermedad de Werdnig-Hoffmann y tantas otras, me pregunto si, ante la posibilidad de introducir el gen normal en el genoma de los afectados y de los heterocigotas, incluso en sus gónadas, yo llegaría a aceptarla como válida. Es un tema a debatir con honestidad y respeto mutuo.

Bibliografía

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2. Schatz C, Lamy D. Los riesgos asociados al trasplante de genes. Mundo Científico 1995; 153: 28-9.
3. Editorial. Supervising gene therapy, openly. Lancet 1997; 350: 79
4. Miller HI. Gene therapy for enhancement. Lancet 1994; 344: 316-7.
5. Vogel G.From science fiction to ethics quandary. Science 1997; 277: 1753-4.
6. Ledley FD. Somatic gene therapy for human disease: a problem of eugenics? Trends Genet 1987; 3: 112-5.
7. Vogel F, Motulsky AG. Human gene therapy. Biological future of manking. En: Human Genetics. Problems and Approaches. 3a ed. Berlin Springer 1997; p 736-49.
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