TRATAMIENTO MEDICO DEL CANCER COLORRECTAL

ENRIQUE A. DIAZ-CANTON, RICHARD PAZDUR

Departamento de Oncología Médica Gastrointestinal y Enfermedades del Aparato Digestivo, The University of Texas M.D. Anderson Cancer Center, Houston, Texas, USA

Palabras clave: colon, recto, cancer colorrectal

Resumen

El cancer de intestino grueso es, en los EE UU, la segunda causa de mortalidad por cancer en ambos sexos despues del cancer de pulmón. Se estima que en 1995 los tumores malignos del colon y recto se ubicaran en el tercer lugar como neoplasias más frecuentes siguiendo a los cánceres de pulmón y próstata en el hombre y detrás de los de pulmón y mama en la mujer. Los factores etiológicos del cancer colorectal se desconocen aunque se han implicado factores ambientales, genéticos, dietarios y familiares. En cuanto al tratamiento es importante recalcar que estos tumores son curables en un porcentaje significativo de pacientes cuando es detectado a tiempo. La terapia adyuvante con 5-fluorouacilo (5-FU) y levamisole (lev) incrementó la tasa de curación en pacientes con cancer de colon estadío III o Dukes' C. En pacientes con cancer de recto, el tratamiento adyuvante combinando quimioterapia y radioterapia incrementó la tasa de curación en pacientes con estadíos II (Dukes' B-2) y III. Cuando el cancer colorectal ha metastatizado a distancia (estadío IV o Dukes D) es incurable en la inmensa mayoría de los casos. De hecho la única posibilidad curativa en este grupo de pacientes es, cuando este indicado, la resección quirúrgica de la/s metástasis. Cuando esto no es posible el tratamiento que se recomienda es 5-FU solo o en combinación con otros fármacos con fines paliativos. A pesar de los avances logrados en los últimos años, todavía la mitad de los pacientes con cancer colorectal mueren a causa de progresión de su enfermedad. Mejoras en la prevención primaria y secundaria, nuevas modalidades terapéuticas y mejores agentes quimioterapéuticos serán necesarios para mejorar la sobrevida en el grupo de pacientes afectados por esta enfermedad.

Abstract

Medical treatment of colorectal cancer. Colorectal cancer is the second leading cause of cancer-related death  in the US in both sexes after lung cancer. In 1995 colorectal cancer became the third most common neoplasm after lung and prostate cancer in men and after lung and breast carcinomas in women.
The ethiologic factors related to this disease are unknown although environmental, genetic, dietary and familial factors have been implicated. From the standpoint of the treatment it is important to remark that a high percentage of patients with colorectal cancer are curable if the disease is diagnosed in early stages. Adjuvant therapy with 5-fluorouracil (5-FU) and
levamisole (lev) has shown an increase in the cure rate in stage III (Dukes'C) colon cancer patients. In rectal cancer patients adjuvant therapy with chemotherapy and radiation therapy increased the cure rate in stages II (Dukes' B2) and III patients.
When colorectal cancer is disseminated (stage IV or Dukes'D), it is curable in the majority of the patients. In fact, the only curative possibility in this group of patients is, when indicated, surgicalresection of the matastatic focus. If resection is unfeasible, palliative treatment with 5-FU-based chemotherapy is the usual approach.
Regardless of the advances made in treatment, almost 50% of the colorectal cancer patients still die due to progression of their disease.
Better programs of primary and secondary prevention, new therapeutic modalities and better chemotherapeutic agents will be necessary to improve survival in colorectal cancer patients.

Recibido: 8-IX-1995 Aceptado: 6-XII-1995

Dirección postal: Dr. Enrique A. Diaz-Cantón, 1515 Holcombe Boulevard, Box
10, Houston, Texas, 77030 USA

1. Introducción

En los EE. UU. el cancer colorectal representa la segunda causa de mortalidad por cancer siguiendo al cancer pulmonar. Para 1995 se ha estimado que los  tumores del intestino grueso se ubicarán en el tercer lugar como neoplasias más frecuentes detrás de los cánceres de pulmón y próstata en el hombre detrás de los tumores de pulmón y mama en la mujer.1
La etiología del cancer colorectal es desconocida aunque se han implicado entre otros, factores ambientales, genéticos, dietarios y familiares.
Esta enfermedad es curable en un porcentage significativo de pacientes cuando se detecta a tiempo. El tratamiento adyuvante con 5-fluorouracilo (5-FU) y levamisole (lev) demostró incrementar la tasa de curación en pacientes con cancer de colon en estadío III o Dukes' C. (Tabla 1). En pacientes con cancer de recto, el tratamiento adyuvante combinando radioterapia y quimioterapia incrementó la tasa de curación en pacientes en estadíos II o Dukes B-2 y III. La combinación de 5-FU y leucovorina (leu) no ha mejorado mayormente la sobrevida en pacientes con enfermedad metastásica (estadío IV o Dukes' D).
A pesar de estos avances terapéuticos, casi un 50% de los pacientes con cancer colorectal mueren debido a la progresión de su enfermedad. Mejoras en prevención primaria y secundaria, nuevas modalidades terapéuticas y mejores agentes quimioterapéuticos serán necesarios para mejorar la sobrevida en esta población.

2. Tratamiento adyuvante

El tratamiento adyuvante es aquel que se da a pacientes que han sido operados con intención curativa, resecando todo tumor visible al ojo humano, pero que se encuentran en alto riesgo de recaída. Los dos factores más importantes como predictores de falla terapéutica son el estadío tumoral y la localización del tumor dentro del intestino grueso. Tanto los tumores del colon como del recto que son diagnosticados en estadío I tienen un riesgo muy bajo de recaída y son tratados con resección quirúrgica solamente. El tratamiento adjuvante se recomienda actualmente a todos aquellos pacientes con cancer colorectal, cuya enfermedad haya invadido ganglios regionales (estadío III o Dukes C). En pacientes con cancer rectal, el tratamiento adjuvante se recomienda actualmente no sólo a pacientes cuyos tumores son diagnosticados en estadío III sino también estadío
II (Dukes B-2).

2. A cancer de colon

El cancer de colon recurre predominantemente a distancia (cavidad peritoneal, pulmones e hígado) a diferencia del cancer rectal en el cual el tipo de falla es predominantemente local. Por lo tanto el tipo más apropiado de tratamiento adyuvante para pacientes con cancer de colon en alto riesgo de recaída es terapia sistémica.
Un estudio multicéntrico realizado en los EE. UU. (Intergroup trial), comparó en forma prospectiva y randomizada la administración de levamisol (Lev) sólo o con 5-fluorouracilo (5-FU) contra cirugía sin ningún otro tipo de tratamiento posterior
en 1296 pacientes con cancer de colon estadios II y III2. El levamisol es un agente antihelmíntico que tiene acción inmunomoduladora en pacientes con cancer. Tiene además una acción, la cual es dosis dependiente, potenciadora de la citotoxicidad mediada por 5-FU contra cultivos celulares humanos de cancer de colon. De hecho la interacción in vitro del lfluorouracil con el levamisol occurre a dosis de levamisol mucho más altas que las que se usaron en los estudios clínicos3. Esta acción podría estar mediada por la inhibición de las fosfatasas de la tirosina dentro de las células tumorales.4 Además poseería una acción inductora de la expresión de moléculas HLA clase I en las membranas de las células malignas5, como así también una acción estimuladora de la actividad de los macrófagos y los linfocitos6, 7. Dentro de estos últimos poseería una acción estimulante de la actividad de los linfocitos "natural killer" (NK)8, 9.
El Intergroup trial fue realizado con el fin de confirmar los resultados obtenidos por el North Central Cancer Treatment Group (NCCTG), quienes en 401 pacientes (estadíos II y III) compararon la eficacia del levamisol con o sin 5-FU contra cirugía. Este estudio mostró una significativa reducción en el porcentaje de recaídas en aquellos pacientes que habían recibido la combinación de 5-FU con levamisol. Sin embargo, se obtuvo mejoría en la sobrevida solamente en pacientes con tumores en estadío III. Estos resultados fueron confirmados por el Intergroup trial. La tasa de recaída se redujo en un 41% (p = < 0.0001), la tasa de muerte en un 33% (p = < 0.0007), y la proporción de pacientes vivos a 4 años fue incrementada de 40% a 60% en pacientes tratados con la combinación
comparado al control quirúrgico. No se obtuvo beneficio con levamisol sólo. Una actualización de este estudio con un seguimiento medio de 6.5 años ha confirmado estos resultados10.
Un consenso del Instituto Nacional de Salud (NIH) realizado en 1990 y la Administración de drogas y Alimentos (FDA), aprobaron la combinación de 5-FU y levamisol, ambos administrados por un año, para el tratamiento de cancer de colon estadío III, y es este el tratamiento considerado hoy en día estándar en los EE. UU.11
Estudios project (NSABP)12 y del NCCTG13 sugirieron que la combinación de 5- FU con leucovorina (Leu) es también efectiva en pacientes con cancer de colon en alto riesgo de recaída, aunque se requerirá un tiempo más prolongado de seguimiento en estos pacientes. El International Multicentre Pooled Analysis of Colon Cancer Trials (IMPACT) analizó el rol del 5-FU combinado con dosis altas
de leucovorina como terapia adjuvante en pacientes con cancer de colon estadíos II y III. IMPACT tomó independientemente 3 trabajos randomizados de Italia, Canadá y Francia realizando un análisis de datos agrupados. Todos los grupos utilizaron la misma dosis y duración (6 meses) de tratamiento. Con un total de 1493 pacientes elegibles para análisis, la mortalidad fue significativamente reducida en un 22% (95%) IC 22-46; p = < 0.0001). Se incrementó la sobrevida libre de eventos a 3 años del 62% al 71% y la sobrevida
global de 78% a 83%. La tolerancia fue buena, completando el tratamiento planeado un 80% de los pacientes ingresados en estudio14.
Un trabajo intergrupal coordinado por el Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) está comparando 5-FU + levamisol, versus 5-FU + leucovorina, versus 5-FU + leucovorina + levamisol. El número de pacientes requerido para análisis ha sido completado y los pacientes estan en seguimiento para detección de recaída tumoral y análisis de sobrevida.
El grupo de pacientes con cancer de colon estadío II tratados con 5-FU y levamisol comparado con el grupo quirúrgico experimentaron una disminución en la tasa de recaída (84% versus 77% libres de recaída a 3,5 años), sin embargo la sobrevida no fue significativamente diferente en el grupo de pacientes tratados con la combinación, quizás debido a un número desproporcionado de muertes no asociadas con recurencia tumoral en el grupo de pacientes tratados con 5-FU más levamisol.2 En conclusión, el tratamiento adyuvante en pacientes con cancer de colon estadío II debería ser dirigido de acuerdo a la relación riesgo-beneficio tomada para cada paciente en particular. Pacientes con cancer de colon estadio II, cuyos tumores no invadan estructuras adyacentes (T4)15, que
tengan tumores diploides con bajo índice proliferativo medido por citometría de flujo 16-18 podrían no recibir tratamiento adyuvante. Un trabajo recientemente publicado19 demostró que aquellos pacientes en estadío II que tenían delección alélica del cromosoma 18q, sitio donde se encuentra el gen supresor DCC, se comportaban en cuanto a recaída y sobrevida como aquellos pacientes cuyos tumores en estadío III pero que no poseían la alteración cromosómica descripta y viceversa.
Aquellos pacientes con los pronósticos adversos descriptos podrían beneficiarse con tratamiento adyuvante aunque esto ha sido todavía confirmado en un trabajo clínico.
Otras modalidades terapéuticas adyuvantes que han sido estudiadas con alentadores resultados son: quimioterapia intraportal perioperatoria y el uso de anticuerpos monoclonales. La quimioterapia intraportal perioperatoria consiste en la administración de quimioterapia a ravés de la vena porta en el período postquirúrgico inmediato (24 horas después de la cirugía a través de un catéter colocado en la vena porta en el momento de la cirugía resectiva). El objetivo es esterilizar el hígado de micrometástasis que han sido diseminadas desde el tumor primario precozmente en la historia natural de este tumor. Los resultados con este tipo de tratamiento han sido algo conflictivos; algunos mostraron
disminución en la aparición de metástasis hepáticas y/o mejoría en la sobrevida mientras que otros no. Un meta-análisis de 9 estudios randomizados incluyendo 3824 pacientes con un seguimiento medio de 5 años tratados con quimioterapia perioperativa intraportal fue presentado recientemente.20 Comparado con cirugía sola la sobrevida de enfermedad fue significativamente superior en el grupo tratado (p = 0.007), el riesgo de muerte fue significativamente inferior en el grupo tratado (p = 0.02). La comparación en forma prospectiva y randomizada de esta modalidad con el tratamiento estandard (5-FU + levamisol) tendrá la última palabra respecto a cual tratamiento es mejor.
Un grupo alemán reportó en 1994 los resultados de un trabajo prospectivo y randomizado administrando postoperativamente a 189 pacientes con cancer de colon estadio III, anticuerpos monoclonales de ratón (17-1 A) contra una glicoproteína de membrana que es expresada tanto por células tumorales como por células epiteliales normales. Con un seguimiento medio de 5 años, los pacientes tratados con anticuerpos monoclonales tuvieron una reducción del 30% en la tasa global de muerte (p = 0.05) y de la tasa de recaída en un 27% (p = 0.05), comparados con controles quirúrgicos. El grupo de pacientes tratados experimentó toxicidad muy leve21.
Los siguientes interrogantes respecto al tratamiento adyuvante están siendo aclarados por grupos de trabajo cooperativos mediante ensayos clínicos: 1) Duración óptima de tratamiento (6 versus 12 meses), siendo esto estudiado en fase III por un grupo cooperativo en los EE.UU.; 2) Mejores esquemas de quimioterapia, los siguientes están siendo comparados en fase III. (Tabla 2).

2. B Cancer de recto

Luego de haber sido resecado completamente, el cancer rectal (estadios II y III), tiende a recurrir localmente y a distancia, siendo el primero, el principal mecanismo de falla. Este doble mecanismo de falla ha originado la hipótesis para la combinación de terapia adyuvante sistémica y local (quimioterapia + radioterapia) para pacientes con cancer rectal en alto riesgo de recaída (estadios II y III). En 1984 el Gastrointestinal Tumor Study Group (GITSG) reportó los resultados de un trabajo prospectivo y randomizado realizado en pacientes con cancer de recto estadios II y III22.
Los pacientes fueron randomizados a recibir radioterapia postquirúrgica, combinación de radio y quimioterapia postquirúrgica (5-FU+methyl-CCNU) o  seguimiento clínico. La combinación de quimio y radioterapia redujo significativamente la recaída local y mejoró también significativamente la sobrevida libre de enfermedad y la sobrevida global comparado con el brazo quirúrgico.
Un trabajo más reciente conducido por el NCCTG23 comparó en 204 pacientes con cancer rectal estadios II y III; la administración de quimiotería postoperativa secuencial con 5-FU+methyl-CCNU seguido de radioterapia administrada con 5- FU concomitante como radiosensibilizador. El regimen de terapia combinada redujo significativamente la tasa de recaída local y a distancia. La tasa de recaída fue disminuida en un 34%, la tasa de muerte en un 36% y la proporción de pacientes libres de enfermedad a 5 años se incrementó desde un 40% hasta un 60%. Toxicidad severa por el tratamiento (usualmente obstrucción del intestino delgado que requirió cirugía) ocurrió en forma similar en ambos grupos (alrededor del 6%). Basado en estos resultados, un panel del NIH recomendó
que los pacientes con cancer rectal estadios II y III deberían ser tratados con combinación de quimioterapia administrada después de la cirugía. Dos trabajos recientes demostraron que el methyl-CCNU no debería ser usado dado que no agrega nada al tratamiento con 5-FU y radioterapia y a la elevada toxicidad que esta droga posee.23-23 Por lo tanto 5-FU como agente único combinado con radioterapia postoperatoria es el tratamiento estándard para pacientes con cancer rectal estadios II y III. Los trabajos en los que se basa esta recomendación, han administrado, además, 5-FU concomitantemente con la radioterapia e incluyeron varios ciclos de quimioterapia sistémica adicionalmente.
Un estudio multicéntrico reportado recientemente demostró un mejoramiento en la sobrevida libre de recaídas cuando el 5-FU es dado en infusión continua prolongada durante la radioterapia, sin embargo el seguimiento de estos pacientes no es suficientemente adecuado para dar una recomendación definitiva.24
En el MD Anderson Cancer Center (MDACC) se recomienda generalmente el uso de 5-fluorouracilo y radioterapia despues de la cirugía en pacientes con estadíos II y III en el esquema descripto por O'Connell et al.24
El principal patrón de recurencia en pacientes con cancer de recto tratados con cirugía y quimio-radioterapia combinadas es metástasis a distancia. Debido a esta razón, varios estudios están evaluando regímenes de quimioterapia como 5-FU en infusión continua con radioterapia, quimioterapia con 5-FU+leucovorina sin radioterapia y terapia de combinación (quimio+radioterapia) administradas preoperatoriamente.
La radioterapia preoperatoria puede estar indicada para mejorar la resectabilidad y el control local en aquellos tumores que han sido diagnosticados por tomografía computada y/o tacto rectal como localmente avanzado (fijo a estructuras adyacentes, T4). En pacientes con tumores resecables, no se han demostrado que el tratamiento con radioterapia preoperatoria mejore la sobrevida. La principal desventaja de la radioterapia preoperatoria es que existe la posibilidad de sobretratar pacientes con estadio I y IV (o Dukes D).

3. Tratamiento del cancer colorectal avanzado (Estadío IV)

Tanto el cancer de colon como el cancer de recto son tratados de la misma manera cuando han metastatizado a distancia. Cuando el cancer colorectal se ha diseminado es incurable en la inmensa mayoría de los casos. El único grupo de pacientes que es potencialmente curable es aquel con metástasis a distancia (generalmente en hígado o pulmón) las cuales son factibles de resecar completamente. Las series que evaluaron los resultados de resección quirúrgica en pacientes con metástasis hepáticas de cancer colorectal mostraron una tasa de sobrervida libre de enfermedad a 5 años del 25% al 37%25-29. Resultados similares han sido reportados (31% de sobrevida libre de enfermedad a 5 años) evaluando resección de metástasis pulmonares aisladas30. El uso de quimioterapia "adjuvante" luego de la resección de metástasis está siendo evaluado en un trabajo multi-institucional en los EE. UU., comparando tratamiento versus seguimiento.
Cuando se ha descartado la posibilidad quirúrgica, el tratamiento es entonces paliativo. La droga más importante en el tratamiento del cancer colorectal estadío IV es el 5-FU. La respuesta antitumoral con este agente que se ha reportado va desde un 8% hasta un 85%.31 Con respecto al modo de administración, recientes publicaciones han arrojado controversia respecto a este punto. En un estudio randomizado comparando 5-FU en bolo versus 5-FU en infusión continua prolongada, el grupo de pacientes tratados con la infusión continua prolongada de 5-FU obtuvo una mayor tasa de respuesta que aquellos
pacientes tratados con 5-FU en bolo aunque sin diferencia en la sobrevida.32 Sin embargo, un estudio del Southwest Oncology Group Study (SWOG) recientemente publicado33 sugirió que 5-FU en infusión continua endovenosa sin leucovorina produciría resultados similares a los del 5-FU adminstrado en bolo con o sin leucovorina y quizás una ventaja en la sobrevida. Este estudio analizó 7 brazos de varios esquemas de modulación de 5-FU, comparando administración en bolo versus 5-FU en infusión continua endovenosa sin leucovorina produciría resultados similares a los del 5-FU administrado en bolo con o sin leucovorina y quizás una ventaja en la sobrevida. Este estudio analizó 7 brazos de varios esquemas de modulación de 5-FU, comparando administración en bolo con o sin leucovorina, con 2 esquemas de 5-FU en infusión continua con o sin PALA o leucovorina. Aunque Poon et al. sugirieron que el agregado de leucovorina al 5- FU producía una ventaja en la sobrevida en pacientes con cancer colorectal avanzado,34 un meta-análisis de estudios randomizados no logó confirmar este
hallazgo, aunque si evidenció que los pacientes tratados con la combinación de 5-FU y leucovorina obtenían mayor tasa de respuesta antitumoral (23% vs 11%, p < 0,001) por tanto mayor y eficacia paliativa35.
Varios trabajos clínicos han sido reportados tratando de demostrar cual es la mejor manera de modular la actividad antitumoral del 5-FU {ej. 5-FU+ leucovorina (en dosis altas o bajas), PALA, alfa interferón, metotrexato, timidina, allopurinol, etc}. Ninguno de estos intentos de modulación de la actividad del 5- FU han demostrado superioridad ni en respuesta antitumoral ni en mejora de la sobrevida cuando se compara con 5-FU combinado con leucovorina o como se dijo anteriormente con 5-FU sólo dado en infusión continua. La infusión de quimioterapia a través de la arteria hepática es una práctica frecuentemente realizada en varios centros en los EE. UU. Esta técnica se utiliza
en pacientes que tienen metástasis hepáticas solamente. Debido a que las metástasis establecidas en el hígado reciben la mayoría del flujo sanguíneo a través de la arteria hepática se pretende alcanzar altas concentraciones de la droga en este órgano con el fin de obtener máximo efecto terapéutico con mínimos efectos sistémicos, y se logra un mayor número de respuestas.36 Sin embargo, este método es costoso y con numerosos y graves efectos adversos37. Se han reportado a la fecha 6 estudios randomizados evaluando quimioterapia intra-arterial versus quimioterapia sistémica.38-42 Solamente un
estudio42 evidenció una mejoría significativa en la tasa de sobrevida en aquellos pacientes tratados con la terapia invasiva. Por lo tanto, no hay evidencia, al menos por ahora, que la quimioterapia intraarterial resulte en buena paliación o que mejore la sobrevida en pacientes con cancer de colon metastático al hígado37 y su uso debería restringirse a pacientes con cancer colorectal con metástasis hepáticas no resecables que no han respondido a la quimioterapia sistémica.

3-A Nuevos enfoques en el tratamiento de cancer colorectal estadío IV

Los resultados obtenidos hoy en día en el tratamiento del cancer colorectal diseminado son malos, por lo tanto, es de primera prioridad conseguir mejores terapias.
Vamos a resumir algunos de los nuevos enfoques terapéuticos y en particular aquellos que se han o se están realizando en nuestra institución. Estos son estudios clínicos evaluando irinotecan (CPT-11), UFT (uracilo+ftorafur) y tomudex.
1) IRINOTECAN (CPT-11): Esta droga pertenece al grupo de las campotecinas que son inhibidores de la enzima topoisomerasa-I, escencial en la replicación y transcripción del ADN. CPT-11 es un derivado semisintético de la campotecina sódica y es la primer droga que obtiene actividad significativa en pacientes con cancer colorectal avanado que han fallado al tratamiento con 5-FU. Las respuestas (parciales-completas) en pacientes 5-FU-resistentes han variado desde un 16% hasta el 27%, con infrecuentes respuestas completas, siendo las respuestas de corta duración (43,44). El CPT-11 ha sido evaluado también como quimioterapia de primera línea con una tasa de respuesta del 33% (todas
parciales)45. Las toxocidades predominantes fueron diarrea y leucopenia. Dada su buena actividad en cancer colorectal avanzado se ha intentado combinar esta droga con 5-FU. Un estudio farmacocinético reportado recientemente ha desalentado la combinación simultanea de estas 2 drogas.46 La razón es que el CPT-11 es convertido por la enzima carboxilestearasa a un metabolito (SN-38), el cual es hasta 1000 veces más activo inhibiendo la enzima topoisomerasa-I que el CPT-11, pero el 5-FU o sus metabolitos aparentemente inhibirían la enzima carboxilestearasa, por tanto disminuyendo los niveles de SN- 38 el cual como dijimos anteriormente es escencial para la actividad del CPT-11,
produciendo de esta manera un antagonismo farmacocinético. Debido a esto un estudio multicéntrico que incluye al MDACC está analizando en fase II la combinación secuencial de CPT-11 alternado con 5-FU y leucovorina.
2) UFT: Es una combinación de uracilo+ftorafur en una relación 4:1 molar. Ftorafur es una prodroga del 5-FU que se administra por via oral, en el hígado es convertida a 5-FU llevando a una concentración baja pero sostenida de 5-FU. Un estudio de fase II ralizado en el MDACC47, analizó la eficacia de UFT combinado con leucovorina (adminstrado todo por via oral) en pacientes con cancer colorectal estadío IV. La tasa de respuestas (completas+parciales) fue del 42.2% (95% CI entre 28% y 58%). La toxicidad fue gastrointestinal predominantemente y no se observó neutropenia ni mucosistis importante. Estos resultados son comparables a la combinación de 5-FU y leucovorina, siendo UFT administrado facilmente por vía oral, y con un perfil de toxicidad favorable comparado con 5- FU y leucovorina. Un estudio de fase III conducido por el MDACC comparando
UFT-leucovorina vs 5-FU + leucovorina se ha inciado recientemente.

3) Tomudex (ZD 1694): Este agente es un análogo del folato que actua como un inhibidor puro de la enzima timidilato sintetasa por tanto inhibiendo la síntesis de ADN. Tomudex ha mostrado actividad antitumoral (tasa de respuesta global = 26%; 95% CI 19-33%), en 176 pacientes con cancer colorectal estadío IV. La eficacia antitumoral es comparable a la combinación de 5-FU + leucovorina, aunque tomudex se administra en una inyección de 15 minutos cada 21 días comparado al esquema de 5 días seguidos cada 28 días de 5-FU y leucovorina. La frecuencia y toxocidad grado 3 y 4 fueron: astenia, nausea/ vómitos, diarrea (en alrededor del 10% de los pacientes) y leucopenia (6%)48.
A su vez se inició un estudio de fase III que compara tomudex con 5-FU + leucovorina dirigido por MDACC.

5- Conclusiones

Si bien un porcentage importante de pacientes logra ser curado con las modalidades terapéuticas disponibles hoy en día, todavía cerca de la mitad de los pacientes mueren a causa de esta neoplasia. El cancer colorectal es curable en un porcentage significativo de pacientes cuando se detecta a tiempo. La combinación de 5-FU y levamisole demostró incrementar la tasa de curación en pacientes con cancer de colon en estadío III o Dukes' C. En pacientes con cancer de recto, el tratamiento adyuvante combinando radioterapia y
quimioterapia incrementó la tasa de curación en pacientes en estadíos II o Dukes B-2 y III. La administración de 5-FU solo o combinado con leucovorina no han mejorado
mayormente la sobrevida en pacientes con enfermedad metastásica. Nuevas drogas como el CPT-11 podrían tener una actividad importante en pacientes con cancer avanzado del intestino grueso. Es necesario mejorar las estrategias de prevención primaria y secundaria,
diagnóstico, como así también el tratamiento de esta enfermedad.

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TABLA 1.-- Sistemas de estadificación utilizados en cancer colorectal

Dukes TNM MODIFIED
ATLER-COLLER

A I Tis N0 M0 A
T1-T2 N0 M0 B1

B II T3-T4a N0 M0 B2
T4b N0 M0 B3

C III T1-2 N1-2-3 M0 C1
T3-T4a M0 C2
T4b M0 C3

D IV Cualquier T Cualquier N M1 D

Tis: carcinoma in situ; T1: el tumor invade la submucosa; T2: el tumor invade la muscularis propria; T3: el tumor invade a través de la muscularis propria en la subserosa o en tejidos preicólicos o perirectales no recubiertos por peritoneo; T4a: el tumor perfora el peritoneo visceral: T4b: el tumor esta adherido o invade otros órganos o estructuras adyacentes; N0: ganglios negativos; N1: tumor presente en 1 a 3 ganglios pericólicos o perirectales; N2: tumor presente en más de 4 ganglios pericólicos o perirectales; N3: tumor presente en cualquier ganglio adyacente a un vaso sanguíneo nominado; M0: ausencia de metástasis a distancia; M1: presencia de metástasis a distancia o tumor presente en
ganglios ubicados mas allá del campo quírúrgico utilizado para resecar el tumor
primario y ganglios regionales (ej. ganglios retroperitoneales)49.

TABLA 2.-- Estudios randomizados de tratamiento adyuvante en pacientes con cancer de colon Estadíos II y III

Estudio Brazos del estudio

Eastern Cooperative Oncology Group 5-FU+Leu+Lev
(ECOG)-INT 0089 5-FU+Lev
5-FU+Leu

National Cancer Institute C- CO 3 Control
(NCIC-CO3) 5-FU+Leu

NSABP-C04 5-FU+Leu5-FU+Lev
5-FU+Leu+Lev

NSABP-C05 5-FU+Leu
5-FU+Leu+alfa-interferon

Intergroup (INT) 0135 5-FU+Leu+Lev (en dosis altas)
5-FU+Leu+Lev (en dosis bajas)